具有罕见遗传驱动肿瘤的新兴标准

一线布加替尼:ALTA-1L

在ALK阳性NSCLC的条件下,新一代药物正在取代第一代ALK抑制剂克唑替尼(crizotinib)成为一线标准。开放标签随机化多中心III期ALTA-1L试验在未经治疗的患者中研究了ALK/ROS1抑制剂布加替尼。布加替尼具有尤佳的CNS活性,实验组给予90mg的7天导入和随后180 mg的日剂量(n = 137),而参与对照组的患者接受每日两次250mg克唑替尼(n = 138)。使用多种ALK诊断测试确定ALK为阳性,这反映了真实条件。每组中大约30%的患者在基线时具有无症状的脑转移。允许某一线的先前化疗。总体而言,27%的患者在局部晚期或转移条件下已经接受过化疗。
在2018年WCLC大会上,Camidge等人介绍了ALTA-1L试验的第一个预先计划的中期分析[1]。在9至11个月的随访后,研究已经达到主要终点。根据盲独立审查委员会的审查,布加替尼在PFS方面优于克唑替尼(未达到与9.8个月;HR,0.49;p = 0.0007;图1)。在12个月时,67%与43%的患者无进展。布加替尼治疗在具有先前化疗
(未达到与11.0个月;HR,0.35;
p = 0.0207)和不具有先前化疗(未达到与9.8个月;HR,0.55;p = 0.0095)的患者中均产生更有利的PFS。

图1: 根据盲独立审查委员会ALTA-L1中布加替尼与克唑替尼的无进展生存期
图1: 根据盲独立审查委员会ALTA-L1中布加替尼与克唑替尼的无进展生存期

布加替尼的CNS活性

亚组分析表明,具有基线CNS疾病的患者的进展或死亡风险降低幅度大于无基线CNS疾病的患者(HR分别为0.20和0.72)。然而,由于PFS数据集在具有脑部病灶的患者中更为成熟,特别是对于具有更多CNS事件的克唑替尼组,这种发现在具有基线脑疾病的患者中着重强调将CNS进展作为早期区分事件。额外的随访将揭示这两种药物对早发型和晚发型进展事件完全不同的影响。
ORR在两个治疗组之间没有显著差异(71%与60%;p = 0.0678)。布加替尼尚未达到缓解的中位持续时间
(与11.1个月),维持缓解的12个月概率为75%与41%。在具有可测量CNS病灶的患者中,布加替尼证明有78%
的显著更高颅内缓解率(与29%;
OR,10.42;p = 0.0028)。当包括具有不可测量的CNS疾病的患者时,优势比改善至13.00(67%与17%;
p < 0.0001)。此外,颅内PFS存在统计上高度显著程度的不同,但有利于布加替尼(未达到与5.6个月;HR,0.27;
p < 0.0001)。
布加替尼耐受性良好,剂量减少主要是由于方案要求的针对无症状的实验室异常,如肌酸磷酸激酶、脂肪酶和淀粉酶增加。另一方面,克唑替尼治疗观察到AE过多,包括胃肠道影响、转氨酶升高、心动过缓、水肿和视力影响。尽管两组均出现间质性肺病或肺炎,但治疗开始后14天内出现早发型肺炎似乎是布加替尼的独有副作用,然而发生率仅为3%,这是使用克唑替尼后条件下所观察到发生率的一半[2]。作者得出结论认为,布加替尼代表对ALK阳性NSCLC大有前景的新一线治疗选择。

MET外显子14阳性NSCLC:
tepotinib

约3%的NSCLC病例携带导致外显子14在mRNA加工过程中被跳过的MET原癌基因[3,4]。Tepotinib已被开发作为MET的高选择性口服抑制剂。单组II期VISION试验在晚期NSCLC和MET外显子跳跃14改变患者中研究了tepotinib,中期数据表明每日500 mg tepotinib具有令人鼓舞的活性[5]。患者采用一线、二线和三线治疗。疗效和安全性分析分别包括40和46名患者。MET外显子跳跃14突变状态在液体活检中为阳性占60.9 %,在肿瘤活检中为阳性占80.4 %,在两者均为阳性占43.5 %。
根据独立审查委员会和研究人员得出的客观缓解分别为35.0%和57.5%。疾病控制分别达到62.5%和72.5%。虽然这些数据尚未成熟,但缓解持续的中位时间达14.3个月。Teponitib耐受性良好,治疗中位时间为4.7个月。最常见的AE包括外周水肿和腹泻,大多数情况下是轻度或中度强度的AE。15.2%的患者因AE中止治疗。试验招募正在进行当中。

MET外显子14改变中的克唑替尼

除了对ALK和ROS1的影响外,克唑替尼也是一种有效的MET抑制剂。多中心I期PROFILE 1001试验在先前未接受针对MET的靶向治疗的MET外显子14改变的晚期NSCLC患者的扩展队列中对每日两次250 mg克唑替尼进行了研究。根据在65名患者中进行的更新分析,克唑替尼治疗证明有效,ORR为32%[6]。3名患者(5%)发生完全缓解。中位反应持续时间为9.1个月,中位PFS为7.3个月。在数据截止时,OS数据尚未成熟。
分析的一个重要部分是对局部分子谱结果的探索性分析,这是由于MET外显子14阳性癌症在分子水平上是多样的,不同位点发生了大量不同的突变类型。高达20%的情况携带并发MET扩增。此分析证明了治疗获益,尽管在突变类型和是否存在并发MET扩增方面存在异质性,其中发现率为7%。克唑替尼在此子集中的总体安全性特征与先前针对ALK重排和ROS1重排肺癌的描述相一致。研究人员指出,在临床上筛查MET外显子14改变非常重要。如本试验所示,可以使用全面的肿瘤或血浆谱成功检测改变。克唑替尼最近已获得美国食品药品监督管理局(FDA)的突破性认定,用于治疗MET外显子14改变的肺癌。

Entrectinib作为ROS1阳性癌症的新选项

ROS1融合是1%至2%的NSCLC病例中的驱动突变[7,8]。CNS疾病代表了ROS1阳性患者的未满足需求;克唑替尼是目前的标准治疗,但CNS通常会成为经治疗患者中发生进展的首个部位。口服ROS1/NTRK/ALK TKI entrectinib被设计用于穿过血脑屏障并保留在CNS内。此外,临床前研究表明,与克唑替尼相比,entrectinib更有效地抑制ROS1 [9]。
在共53名ROS1阳性NSCLC患者中使用entrectinib进行3项研究(STARTRK-2,STARTRK-1,ALKA-372-001),
该3项研究的综合分析说明了这种治疗的功效[10]。在基线具有和不具有CNS转移的患者中均获得了临床上有意义的深度和持久的全身缓解。ORR达77.4%;对于具有和不具有CNS疾病的患者,ORR分别为73.9%和80.0%
(表)。中位缓解持续时间为24.6个月。55%的脑转移患者发生颅内缓解,中位持续时间为12.9个月;其中,20%经历了完整缓解。在整个队列中,PFS为19.0个月。具有和不具有CNS病灶患者的PFS分别为13.6和26.3个月。
Entrectinib是可耐受的,具有可控的安全性特征。大多数AE通过剂量中断或剂量减少来控制。仅3.9%的治疗相关AE导致中止。
表1 ROS1阳性肿瘤中的entrectinib:客观缓解率

BRAF阳性肿瘤:维罗非尼(vemurafenib)单药治疗

大约2%的NSCLC病例携带BRAF突变作为其驱动异常[11]。在大多数指南中,推荐对这些患者使用BRAF抑制剂。除了由达拉非尼(dabrafenib)和曲美替尼(trametinib)组成的联合治疗之外,使用BRAF抑制剂达拉非尼或维罗非尼的单药治疗是对联合治疗不耐受患者的选择。在这种情况下,法国国家癌症研究所(French National Cancer Institute)启动了一项计划,在全国范围内允许BRAF突变肿瘤患者使用维罗非尼。在2018年WCLC大会上,Mazières等人报告了在包括≥1种标准治疗后发生进展的转移性NSCLC患者的NSCLC队列中获得的发现[12]。患者通过在授权的分子遗传中心进行直接测序或新一代测序而评估具有BRAF V600或其他BRAF突变,并且未接受任何先前的BRAF或MEK靶向治疗。分析了100名V600突变患者;非V600突变组包括15名个体。总体而言,由于相当大比例的患者据称有预先治疗和表现状态降低,因此该队列类似于现实人群。允许经历治疗的脑转移。
使用顺序贝叶斯方法分析主要终点ORR。在BRAF V600队列中,分析显示每日两次960 mg维罗非尼提供合理的缓解,其中平均贝叶斯估计成功率为44.9%。缓解持续6.4个月。PFS和OS分别为5.2和9.3个月。另一方面,非V600突变患者未获益于维罗非尼治疗(平均贝叶斯估计成功率,5.9%;中
位PFS,1.8个月;中位OS,5.2个月)。
安全性特征证明是可控的,最常见的AE为虚弱、食欲减退、痤疮样皮炎和恶心。27名患者因毒性停止治疗。
基于这些发现,作者得出结论认为,虽然达拉非尼和曲美替尼的组合由于相对较高的缓解率仍然是优选选项,但在该组合耐受不良好或无法用于尚未获得批准的国家的情况下,可以考虑使用单药维罗非尼。这些结果强调了将BRAF V600并入常规生物标志物筛查中的需要。

RET抑制剂在大量预先治疗患者中的稳健活性

在实体瘤中,RET是已确定的致癌基因,由融合或突变激活。在NSCLC中,大约2%的患者存在RET融合。在以8个剂量水平招募了38名NSCLC患者的I期LIBRETTO-001试验中,强效和选择性的RET抑制剂LOXO-292在RET融合阳性局部晚期或转移性NSCLC中显示出稳健的抗肿瘤活性[13]。患者大多数接受过先前化疗或免疫疗法,或两者兼有。先前全身治疗方案的中位数为3。
68%的患者对LOXO-292有应答。RECIST 1.1应答发生在任何患者体内剂量递增之前的所有起始剂量水平处(图2)。治疗活性与先前治疗无关。4名可测量CNS疾病患者参加了试验;他们都经历了颅内缓解。在分析时,几乎所有发生缓解的患者仍在接受治疗,92%的缓解仍然持续。其中大部分已持续≥6个月。与高选择性药物设计一致,该治疗显示出高安全性和耐受性。LOXO-292于2018年9月被FDA授予突破性疗法认定。II期评估目前正在多个队列中进行。

图2: RET融合阳性NSCLC患者对LOXO-292治疗的应答
图2: RET融合阳性NSCLC患者对LOXO-292治疗的应答

参考文献

  1. Camidge DR et al., Brigatinib vs crizotinib in patients with ALK inhibitor-naive advanced ALK+ NSCLC: first report of a phase 3 trial (ALTA-1L). WCLC 2018, PL02.03
  2. Kim DW et al., Brigatinib in patients with crizotinib-refractory anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer: a randomized, multicenter phase II trial. J Clin Oncol 2017; 35(22): 2490-8
  3. Schrock AB et al., Characterization of 298 patients with lung cancer harboring MET exon 14 skipping alterations. J Thorac Oncol 2016; 11(9): 1493-502
  4. Paik PK et al., Response to MET inhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring MET mutations causing exon 14 skipping. Cancer Discovery 2015; 5(8): 842-9
  5. Felip E et al., Phase II data for the MET inhibitor tepotinib in patients with advanced NSCLC and METexon 14-skipping mutation. WCLC 2018, OA12.01
  6. Drilon A et al., Updated antitumor activity and safety of crizotinib in patients with MET exon 14-altered advanced non-small cell lung cancer. WCLC 2018, OA12.02
  7. Bergethon K et al., ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol 2012; 30(8): 863-70
  8. Dugay F et al., Clinicopathological characteristics of ROS1- and RET-rearranged NSCLC in caucasian patients: Data from a cohort of 713 non-squamous NSCLC lacking KRAS/EGFR/HER2/BRAF/PIK3CA/ALK alterations. Oncotarget 2017; 8(32): 53336-51
  9. Rolfo C et al., Entrectinib: a potent new TRK, ROS1, and ALK inhibitor. Expert Opin Investig Drugs 2015; 24(11): 1493-500
  10. Doebele RC et al., Efficacy and safety of entrectinib in locally advances or metastastic ROS1-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). WCLC 2018, OA02.01
  11. Barlesi F et al., Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). Lancet 2016; 387(10026): 1415-26
  12. Mazières J et al., Vemurafenib in patients harboring V600 and non V600 BRAF mutations: final results of the NSCLC cohort from the AcSé trial. WCLC 2018, OA12.05
  13. Oxnard GR et al., Clinical activity of LOXO-292, a highly selective RET inhibitor, in patients with RET fusion+ non-small cell lung cancer. An update from ASCO 2018. WCLC 2018, OA12.07