抗EGFR抗体薬:実臨床での使用経験と治験で得た感想

治療の選択肢を決めるのはそれぞれの因子

ⅢB期・Ⅳ期のEGFR遺伝子変異NSCLCへの治療法がここ数年の間に大きく変わってきていることから、
Hirshらは、医師が治療法を決定する際に、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬(TKI)を使用する順序を現在どうしているか評価した[1]。2018年4月から5月にかけて、米国、ドイツ、日本、中国に在住する腫瘍内科医、呼吸器専門医、胸部外科医、呼吸器内科専門医を含めた医療従事者310人を対象にインターネット調査を行
った。 

治療ラインにかかわらず、医師がTKIを処方する際に最も期待することはOSの延長で、次いで生活の質の改善だった。臨床的意義のあるOSの延長が米国、ドイツ、日本の医師の間で目立ったが、臨床的意義のあるPFSとOSの延長そして健康関連の生活の質の改善もこれらと同様に重要だという傾向が中国の医師の回答に現れていた(表1)。ファーストライン治療の転帰を予想できることも、治療法の選択にとって重要な因子だった。TKIの投与順序に関しては回答者の55%が、分子標的治療薬で生存期間を最大限延長できる順番で使いたいと回答した。 

表1

今行っている治療法を変更する前に遺伝子変異の新規耐性についての情報が非常に必要だと、すべての国の医師が答えている。EGFR遺伝子変異NSCLCへの治療をどの順序で進めるかを決める際に、必要なデータをすべて持っていると思えない、と全医療従事者の36%がこう回答した。 

アファチニブの実臨床データと高齢患者への使用の可能性

EGFR遺伝子変異陽性NSCLCを適応として、不可逆的ErbBファミリー阻害薬のアファチニブが世界数か国で承認を受けている。2018年度世界肺癌学会議で報告されたリアルワールド研究のデータから、医療現場でのアファチニブの有効性が裏付けられた。日本国内の5施設で128人の患者を対象にした後ろ向きの多施設共同研究からは、以前の治験成績と同等あるいはそれ以上の有効性が示された[2]。ファーストライン治療と再投与した際のPFSは、ファーストライン治療で17.8か月、再投与で8.0か月だった。ファーストライン治療として投与された患者の、OSの中央値は39.5か月である。投与量を減量しても有効性が低下しないどころか、減量しなかった患者に比べて、減量した患者のPFSは統計学的有意性をもって延長していた(減量群18.5か月、非減量群7.9か月、p=0.018)。これとは別に患者22人を対象にした後ろ向き観察研究では、PFSの中央値は13.1か月、ORRは86.3%、病勢コントロール率は95.5%だった[3]。12か月後でも患者の81.8%が生存していた。 

非盲検多施設共同第Ⅱ相単群試験では、ファーストライン治療としてアファチニブ30 mgの1日1回投与が、高齢患者に適した治療であることが示された[4]。70歳以上の患者40人にこの治療法の著しい臨床活性が見られ、ORRは72.5 %、病勢コントロール率は100 %となった。患者28人(70%)
が部分奏効、1人(2.5%)が完全奏効と判定された。PFSは15.2か月、OSは30.2か月である。この研究で認められたAEの大部分は軽度だった。

リアルワールド研究RealGiDo

EGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者を対象にアファチニブを評価したLUX-Lung試験は、忍容性を基準に用量調節することでAEの発現率も重症度も低下させることができ、これで有効性が低下することはなかった[5、6]。
非介入観察研究RealGiDoで得た実臨床データから、患者ごとの特性と薬物有害反応(ADR)をもとにアファチニブの用量を調節することで、NSCLC患者の転帰を最適化しうることを確認した[7]。用量調節することで治療効果を弱めることなく、ADRの発現率と重症度を低下させられた。RealGiDoは世界13か国の29施設で患者228人を対象に行われた。LUX-Lung 3ピボタル試験[8]に比べて、RealGiDoのコホートはEGFRエクソン19欠失変異のある患者が多く(RealGiDoは78%、LUX-Lung 3は49%)、アジア人患者は少なく(RealGiDoは44%、LUX-Lung 3は72%)、LUX-Lung 3試験ではECOG PSの2〜3が0%であったのに対してRealGiDoでは12%と、パフォーマンスステータス不良となった患者の割合が大きかった。  

研究期間中に用量調節を行った患者は全体で78%にのぼった。31%の患者が40 mg未満から投与を始めた。研究期間中にこのうちの20%の用量を増量した。用量調節を行った主な理由はADRの発現である。LUX-Lung 3試験と同様に、40 mgの投与から始めた患者の大半で投与開始から6か月以内に用量を減量した。用量を減量した患者の率は、数字上ではRealGiDoの方が高くなっている(RealGiDoは67%、 LUX-Lung 3は53%)。 

前述にかかわらず、投与開始時の用量からの減量や用量調節をしてもアファチニブの臨床活性に変わりはなかった。患者全体の治療成功期間(TTF)は18.7か月で、用量調節の有無を問わず患者群間で統計学的有意差はなかった(表2)。これは無増悪期間にも該当し、患者全体のTTPは20.8か月となった(表2)。30 mg以下から投与を始めた患者の場合、ADRの発現率は40 mg以上から投与を始めた患者の発現率と大差はなく、グレード3のADRの発現率は少なく、グレード4の発現率はゼロだった。 

表2

アファチニブ耐性獲得のメカニズム 

第一世代あるいは第二世代のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬(TKI)による治療中に病勢が進行した患者の約半数が、EGFR T790M耐性変異を獲得したと予測されている。アファチニブに関しては、不可逆的pan-HERチロシンキナーゼ阻害薬ということで第一世代の EGFR TKIとはおそらく耐性獲得のメカニズムが異なるのだろうが、この点についてのデータが不足している。

中村らは、EGFR TKIの再投与期間中にアファチニブの耐性を獲得した患者も含め、20人を解析している
[9]。第一世代のEGFR TKIと同様に、頻度は少ないもののT790M耐性変異はアファチニブの耐性獲得と関係していた。アファチニブの投与開始前にはT790M耐性変異が陰性だった患者のうち、病勢が進行した時点で40%が陽性に転じていた。対立遺伝子頻度は非常に低いものの、C797S変異が3人の患者に見られた。BRAF V600Eミスセンス変異を1人から検出したが、MET遺伝子増幅は認められなかった。 

これまでにアファチニブ投与を受けた患者25人を前向きに評価したところ、T790M変異が44%の患者の耐性獲得として考えられるメカニズムだと岩間らは特定した[10]。これ以外の40%の原因は不明である。これらの患者群とは別に、他の世代のEGFR TKIの投与に関する報告にも見られた前述以外の変異もしくは複数の変異がわずか1人ずつに認められた(具体的にはMETのコピー数増加[CNG]、NRASのCNG、T790M+
EGFRのCNG、T790M+ PIK3CAのCNG+PIK3CA E545K)。 

ASTRIS試験:臨床現場でのオシメルチニブの使用

現在行われている世界最大の国際共同研究であるリアルワールド研究で行った2回目の中間解析結果をWuらが報告した。同試験は、EGFR T790M耐性変異陽性の局所進行性NSCLC患者と転移性NSCLCの患者を対象に、第三世代のEGFR TKIを評価している[11]。同試験の対象患者は、オシメルチニブ80 mgの1日1回投与を受けるまでに、1種類以上のEGFR TKIの投与を受けている。CNS転移巣があっても症状がなく病勢が安定していれば、研究に組み入れた。臨床現場で行われている様々な分子遺伝学的検査や検体をもとに、患者を特定している。 

中間解析結果を見る限り、対象患者を評価して得たオシメルチニブの臨床活性と安全性は、AURA試験の成績と一致していた。AURA試験の対象患者全体の奏効率は56.1%、PFSの中央値は11.0か月、治療成功期間は12.6か月である。中間解析の時点ではOSに関するデータが出そろっていなかったが、18か月後の全生存率は63.4%だった。 

サブグループ解析からは、75歳以上と75歳未満の患者への有効性は同等で、PFSについては75歳以上が11.8か月、75歳未満が10.9か月だった。パフォーマンスステータスが不良(PS 2)の患者にもオシメルチニブの臨床的有用性が認められた。しかし、この患者群のPFSはPS 0または1の患者群のそれよりも短くなったが
(PS 2は6.9か月、PS 0または1は
11.1か月)、これは当然の結果だろう。このデータからはCNSへのオシメルチニブの臨床活性も確認できた。脳転移巣のある患者のPFSの中央値は9.7か月、脳転移巣のない患者の中央値は11.9か月だった。 

まれな遺伝子変異:オシメルチニブの臨床活性

EGFR遺伝子変異の約10%にまれな変異が見られるが、エクソン18〜21に珍しい変異のある、他とは違う集団の存在を表している。こういった腫瘍へのEGFR TKIの感度に関するデータが、わずかながらある[12]。 

第Ⅱ相単群非盲検多施設共同試験では、オシメルチニブがまれな変異があるNSCLC患者にも有効だった[13]。EGFR-TKIの投与を受けたことのないⅣ期のNSCLC患者で、エクソン19欠失変異、L858R点突然変異、T790M変異、エクソン20挿入変異以外のEGFR活性型変異を認める患者35人を組み入れた。この患者集団に最もよく見られたのはG719X変異で、次いでL861Q(26%)、S768I
(23%)が見られた。オシメルチニブ80 mgの1日1回投与で、患者の51%が完全奏効と判定され、病勢コントロール率は89%になった。PFSの中央値は8.2か月、奏効期間の中央値は9.8か月である。 

まれな変異の中でも発現頻度の高いもの別に行った解析では、G719X変異(57.9%)とS768I変異 (37.5%)
の奏効率に比べて、L861Q変異(77.8%)の奏効率が最も高くなっていた。また、CNS転移巣のある一部の患者への臨床活性も認められた。ベースライン時に脳転移巣を認めた患者は9人である。このうち、オシメルチニブの投与開始後に、頭蓋内病変の完全奏効が1人、同じく部分奏効が2人と判定された。オシメルチニブの安全性プロファイルもコントロール可能な内容で、これまでの報告と一致している。 

遺伝子変異型を問わないアファチニブの効果

Global named-patient-useプログラムでも、まれな遺伝子変異のある進行NSCLC患者へのアファチニブの有効性が示された[14]。アジア10か国のプログラムで対象になった患者2,242人のほぼ全員が、これまでの治療ライン(中央値は3)でエルロチニブまたはゲフィチニブの投与を受けていた。がん細胞の遺伝子変異が判明している97人はEGFR変異陽性だった。このうちの93.3%は発現頻度の高い遺伝子変異だったが、10.6%にはまれな遺伝子変異(エクソン20挿入変異、G719X、L861Q、S768I、 T790Mなど)が見られた。複数の変異が見られる患者もいた。12人にHER2変異が認められたが、EGFR 変異は認められなかった。 

アファチニブは全体で患者の24.4%に奏効し、病勢コントロール率が77.7%に達した。よく見られるEGFR変異のある患者でも、まれな変異のある患者でも、両者にアファチニブの臨床活性が顕著に表れた
(図1)。前者の奏効率は27.4%、後者の奏効率は28.1%である。まれな遺伝子変異型別に解析を行ったところ、G719X、L861Q、S768Iの各変異のORRは42.9%、EGFRエクソン20挿入変異のORRは20%となった。HER2陽性患者の14.2%に奏効した。  

図1:発現頻度の高い変異・まれな遺伝子変異へのアファチニブの効果:奏効率(%)
図1:発現頻度の高い変異・まれな遺伝子変異へのアファチニブの効果:奏効率(%)

コホート全体のTTFの中央値は7.6か月で、EGFR陽性群では7.2か月だった。TTFに関しては、まれな遺伝子変異型の患者であっても、発現頻度の高い遺伝子変異型の患者と最低でも同程度の結果となっている(まれな遺伝子変異は8.4か月、発現頻度の高い遺伝子変異型は6.4か月)。エクソン20挿入変異のある患者でも、TTFの中央値は18.9か月である。HER2陽性患者の場合は12.2か月だった。 

エクソン20変異のある患者へのポジオチニブの有効性 

汎上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬ポジオチニブは、EGFRとHER2の両エクソン20変異を強力かつ特異的に阻害するよう設計されている。ポジオチニブは、エクソン20の挿入変異により変化する薬剤結合ポケットに分子が結合できるような大きさと構造をとっているので、発現頻度が低く、治療も困難な変異型の肺がんの治療を可能にしている。 

2018年度世界肺癌学会議で報告のあった、第Ⅱ相非盲検試験からは、これまでに複数の治療を受けた転移性のEGFRエクソン20変異NSCLC患者へのポジオチニブの顕著な抗腫瘍作用が示された。患者50人のORRは55%となり、現在は43%であることを確認している。既承認薬のEGFR TKIおよびドセタキセルや免疫チェックポイント阻害薬を使用するセカンドラインの標準治療に見られたこれまでのORRに比べても、優位な結果になっている。しっかりとした治療反応性も見られた。解析時には、患者6人が1年を超える治療を受けていた。PFSの中央値は5.5か月だった。 

また、同試験にはHER2エクソン20変異のあるNSCLC患者13人が参加しており、その患者らにも統計学的に有意な効果が認められた。評価可能な患者の50%が初回奏効を得て(n=12)、
PFSの中央値は5.1か月だった。治療関連の毒性はコントロール可能だった。患者の60%に投与量の減量が必要になったが、AEにより投与中止となるのは珍しく、わずか3%である。EGFRエクソン20変異NSCLC患者とHER2エクソン20変異NSCLC患者への、ポジオチニブの有効性と安全性を確認する国際多施設共同試験
では、現在参加者を募集している(NCT03318939)。 

免疫療法と併用する根拠

実験的研究データは、EGFR阻害薬と免疫チェックポイント阻害薬の併用療法を支持する内容になっている[16]。EGFR TKIは免疫細胞に間接的に作用することで、腫瘍微小環境を変化させることがわかっている。フロントライン治療としてのEGFR TKI投与したが、がんが進行したEGFR変異陽性進行NSCLC患者11人に、アファチニブ40 mgの1日1回投与とペムブロリズマブ200 mgの3週間隔投与の併用した場合の免疫調節効果を、第I相試験で評価している[17]。この併用療法によりORRは18%、患者4人のPFSの中央値が6か月超と、平均的な効果が見られた。この併用療法は、CD3陽性T細胞数の増加や肺がんのKi-67値の低下といった、臨床的有用性を示す患者の免疫微小環境に大きな変化を起こしている。 

部分奏効とPFS6か月超の両方またはいずれかとなった患者全員に、最終的にペムブロリズマブの投与中止が必要になる免疫関連有害事象(irAE)が生じた。臨床的有用性は見られたもののirAEが生じた患者には、T細胞のCD4/CD8比の増加やB and T lymphocyte attenuator(BTLA)の増加など、循環腫瘍細胞や腫瘍浸潤免疫細胞に、特徴のあるプロファイルが見られた。ただ、この知見をさらに支持する、より多くのデータセットが必要だ。 

有望な第三世代のTKI「ラゼルチニブ」

遺伝子変異を強く特異的かつ不可逆的に阻害する第三世代のEGFR TKIラゼルチニブは、T790M変異とEGFRの活性型変異の双方は標的にするが、野生型のEGFRは標的にしない。またラゼルチニブは血液脳関門を通過することができる。第I相・第Ⅱ相非盲検多施設共同試験では、局所進行性NSCLC患者と転移性NSCLCで、EGFR TKI耐性を獲得した患者に、ラゼルチニブを1日1回投与した。Choらは、この試験の中の用量漸増試験および用量拡大試験(両試験には合計で127人を組み入れ)で得られた知見を報告している[18]。 

用量漸増試験では、320 mgまで用量制限毒性が認められなかった。発現率が最高レベルのAEはそう痒、発疹、便秘、食欲不振だった。すべての投与量で確認したORRは61%、病勢コントロール率は89%にのぼった。T790M変異のある患者では、ORRは66%、病勢コントロール率は93%となった。測定可能な脳転移巣のある患者にもラゼルチニブが臨床活性を示し、頭蓋内病変のORRは50%となった(図2)。奏効状態も長期間持続し、奏効期間は最長で12.5か月を超えた。データカットオフの時点では、PFSの中央値はまだ算出できていなかった。 

図2:測定可能な脳転移巣のある患者の頭蓋内病変へのラゼルチニブの効果
図2:測定可能な脳転移巣のある患者の頭蓋内病変へのラゼルチニブの効果

著者らが述べるように、これまでのEGFR TKI投与で耐性を獲得した患者にも、ラゼルチニブの抗腫瘍作用が期待できることが示された。リスク・ベネフィットプロファイルそして薬物動態を考慮した、第Ⅱ相試験での推奨投与量は240 mgである。ファーストライン治療としてラゼルチニブを評価する第Ⅲ相国際共同試験は2019年に実施となる。

 

参考文献:

  1. Hirsh V et al., Oncologist treatment considerations and selection in EGFR M+ NSCLC. WCLC 2018, P3.01-108
  2. Tanaka H et al., Real world study of afatinib in first-line or re-challenge setting for patients with EGFR mutant non-small cell lung cancer. WCLC 2018, P3.13-22
  3. Liam CK et al., Real-world experience of first-line afatinib treatment in patients with EGFR mutant advanced non-small cell lung cancer. WCLC 2018, P3.15-21
  4. Suzuki K et al., A phase II study of afatinib treatment for elderly patients with previously untreated advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR mutations. WCLC 2018, P1.01-92
  5. Yang JC et al., Effect of dose adjustment on the safety and efficacy of afatinib for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma: post hoc analyses of the randomized LUX-Lung 3 and 6 trials. Ann Oncol 2016; 27(11): 2103-2110 
  6. Hirsh V et al., First-line afatinib (A) vs gefitinib (G) for patients (pts) with EGFR mutation positive (EGFRm+) NSCLC (LUX-Lung 7): Patient-reported outcomes (PROs) and impact of dose modifications on efficacy and adverse events (AEs). J Clin Oncol 2016; 34 (15_suppl): 9046-9046
  7. Halmos B et al., Impact of afatinib dosing on safety and effectiveness in real-world patients with EGFR mutation-positive advanced NSCLC (RealGiDo). WCLC 2018, P1.01-28
  8. Sequist LV et al., Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31(27): 3327-3334
  9. Nakamura T et al., Mechanisms of acquired resistance to afatinib clarified with liquid biopsy. WCLC 2018, P3.13-18
  10. Iwama E et al., A multicenter prospective biomarker study to explore mechanisms of afatinib resistance based on digital PCR and next generation sequencing. WCLC 2018, P2.13-18
  11. Wu YL et al., ASTRIS: A real world treatment study of osimertinib in patients with EGFR T790M mutation-positive NSCLC. WCLC 2018, MA02.03
  12. Beau-Faller M et al., Rare EGFR exon 18 and exon 20 mutations in non-small-cell lung cancer on 10 117 patients: a multicentre observational study by the French ERMETIC-IFCT network. Ann Oncol 2014; 25(1): 126-131
  13. Cho JH et al., An open-label, multicenter, phase II single arm trial of osimertinib in non-small-cell lung cancer patients with uncommon EGFR mutation (KCSG-LU15-09). WCLC 2018, OA10.05
  14. Chang GC et al., Named patient use program for afatinib in advanced NSCLC with progression on prior therapy: experience from Asian centers. WCLC 2018, P1.01-11
  15. Heymach JV et al., Phase II trial of poziotinib for EGFR and HER2 exon 20 mutant NSCLC. WCLC 2018, OA02.06
  16. Jia Y et al., EGFR-targeted therapy alters the tumor microenvironment in EGFR-driven lung tumors: rationale for combination therapies. WCLC 2018, MA27.10
  17. Riess JW et al., Immunomodulatory effects of afatinib and pembrolizumab in EGFR-mutant NSCLC with progression on prior EGFR TKI. WCLC 2018, P1.04-09
  18. Cho BC et al., Lazertinib, a third generation EGFR TKI, in patients with EGFR-TKI-resistant NSCLC: updated results of a phase I/II study. WCLC 2018, MA26.09

Interview: Herbert Ho Fung Loong, MD, Clinical Assistant Professor, Department of Clinical Oncology, Deputy Medical Director, Phase 1 Clinical Trials Centre, The Chinese University of Hong Kong, China

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