ALK突变阳性NSCLC患者治疗新见解

间变性淋巴瘤激酶（ALK）是一种融合致癌基因，且NSCLC患者中ALK突变的发生率在不同种族间类似。在2017年CSCO年会上，治疗ALK突变阳性NSCLC患者的主要进展与针对一线和二线治疗的新建议，以及对ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）产生耐药前后管理患者的最佳策略有关。会议还报道了伴随EGFR-ALK突变患者的管理策略。

ALK突变阳性NSCLC患者的一线治疗

CSCO推荐使用克唑替尼（crizotinib）作为ALK突变阳性NSCLC患者的一线治疗。然而，最近发表的J-ALEX和ALEX研究对艾乐替尼（alectinib）与克唑替尼作为这些患者的一线治疗进行了比较，结果显示，与克唑替尼相比，艾乐替尼获得改善的无进展生存期 [1]。因此，NCCN的NSCLC指南推荐使用艾乐替尼作为ALK突变阳性NSCLC患者的一线治疗[2]。
基于J-ALEX和ALEX试验的结果，中国北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科主任王洁教授指出，虽然艾乐替尼已被证实比克唑替尼更加有效，但目前正在进行中的关于其他ALK抑制剂的III期研究（即使用布加替尼（brigatinib）的ALTA-1L试验，使用劳拉替尼（lorlatinib）的CROWN试验和使用ensartinib的eXalt3试验）仍使用克唑替尼作为对照组的一线治疗。因此，使用克唑替尼作为对照一线治疗的这种设置目前是否适当存在疑问[3]。

ALK突变阳性NSCLC的二线治疗：新的突破？

获得性耐药是ALK TKI在临床实践中作为一线治疗的主要限制。约有30%使用克唑替尼治疗的难治性肿瘤在ALK激酶结构域（包括G1269A、L1196M、C1156Y、L1152R、S1206Y、1151Tins、G1202R和F1174L）中显示出具有耐药突变[4]。劳拉替尼是第三代ALK TKI，在临床前研究中显示对大多数耐药突变有效[5]。虽然这些数据很有前景，但仍需在对一线治疗耐药的ALK突变阳性NSCLC患者中进行临床研究加以证实。

ALK TKI耐药机制：研究和结果

几项研究正在探索克唑替尼耐药机制，而对第二代和第三代ALK TKI的此类研究甚少。然而，在2017年CSCO年会上，王教授指出，对第二代和第三代ALK TKI耐药似乎主要存在三种机制：（i）扩增/突变，诸如对艾乐替尼耐药的G1202R、对色瑞替尼（ceritinib）耐药的F1174C/V、对劳拉替尼耐药的C1156Y+L1198F以及对布加替尼耐药的G1202R；（ii）旁路激活，诸如对艾乐替尼耐药的cMET基因扩增和对色瑞替尼耐药的MEK突变；以及（iii）其他机制，诸如P-gp介导的药物导出（图1）。
因此，王教授认为，诸如与EGFR TKI联合等治疗策略可能有利于防止旁路激活产生的耐药性，阻断通过EGFR旁路途径产生的耐药。

图1： 对第二代和第三代ALK TKI耐药的三种主要机制的图解

ALK阳性NSCLC的异质性诊断和治疗

在NSCLC患者中已经观察到伴随突变，其中EGFR-ALK伴随突变的发生率约为0.1% [6]。Lou等人[7]报道，与化疗、克唑替尼或血管内皮生长因子受体TKI相比，使用EGFR TKI对EGFR-ALK突变NSCLC患者进行一线治疗提供了更好的结果。然而，Lo Russo G等人进行的研究[8]报道认为，对于同时出现EML4-ALK重排和EGFR突变的NSCLC患者，ALK TKI相比EGFR TKI提供了更高比率的完全/部分缓解（51.3%与
43.4%）。作者指出，Lou等人[7]和Lo Russo G等人[8]之间的差异可能是由于伴随ALK/EGFR突变的异质性模式[9]。

参考文献

1. Peters S et al., Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(9):829-838.
2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non–Small Cell Lung Cancer; version 7, 2017.
3. Jie W et al., Treatment Strategy for Advanced ALK-Positive NSCLC. CSCO 2017.
4. Gainor JF et al., Emerging Paradigms in the Development of Resistance to Tyrosine Kinase ­Inhibitors in Lung Cancer. J Clin Oncol. 2013;31:3987-3996.
5. Zou HY et al., PF-06463922, an ALK/ROS1 ­Inhibitor, Overcomes Resistance to First and ­Second Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Cancer Cell. 2015;28(1):70-81.
6. Ulivi P et al., Nonsquamous, Non–Small-Cell Lung Cancer Patients Who Carry a Double ­Mutation of EGFR, EML4-ALK or KRAS: ­Frequency, Clinical-Pathological Characteristics, and Response to Therapy. Clin Lung Cancer. 2016;17(5):384-390.
7. Lou NN et al., Clinical Outcomes of Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer Patients with EGFR Mutation, ALK Rearrangement and EGFR/ALK Co-Alterations. Oncotarget. 2016;7(40):65185-65195.
8. Lo Russo G et al., Concomitant EML4-ALK ­Rearrangement and EGFR Mutation in Non–Small Cell Lung Cancer Patients: a Literature Review of 100 Cases. Oncotarget. 2017;8(35):59889-59900.
9. Cai W et al., Intratumoral Heterogeneity of ­ALK-Rearranged and ALK/EGFR Coaltered Lung Adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2015;33(32):3701-3709.

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