ALKMET阳性疾病的有效治疗选择

ALESIA:确认在ALEX中获得的结果

在全球III期ALEX研究[1]和在日本患者中进行的III期J-ALEX试验[2]中,高选择性CNS活性ALK抑制剂艾乐替尼证明了在ALK阳性NSCLC的一线治疗中相对于克唑替尼(crizotinib)的优效性。艾乐替尼已在美国和欧洲获得批准,并且最近在中国获得了优先批准。在2018年ESMO大会上,Zhou等人报告了III期ALESIA研究的主要结果,该研究使用全球批准的艾乐替尼剂量在晚期ALK阳性NSCLC的亚洲患者中评估了一线艾乐替尼与克唑替尼的比较[3]。该研究的主要目的是证明在ALEX试验中观察到的艾乐替尼的PFS获益的一致性。一致性被定义为维持≥ 50 %的在ALEX中观察到的风险降低,其中艾乐替尼的PFS为34.8个月,而克唑替尼的PFS为10.9个月(HR,0.43)[1]。总计187名患者在中国、韩国和泰国的21个地点接受随机分配。在实验组中,125名患者接受每日两次600 mg艾乐替尼,而对照组中的62名患者接受每日两次250 mg克唑替尼治疗。研究人员确定的PFS构成主要终点。 ALESIA达到了其主要结果,因此进一步证实将艾乐替尼作为ALK阳性NSCLC一线治疗的治疗标准。与克唑替尼相比,根据研究人员的PFS显著改善(未达到与11.1个月;HR,0.22; p < 0.0001;图1)。根据独立审查委员会的PFS也是如此(未达到与10.7个月;HR,0.37;p < 0.0001),其被定义为次要终点。所有亚组均有利于艾乐替尼治疗。在ORR(91.2 %与77.4 %) 和缓解持续时间(未达到与9.3个月;HR,0.22;p < 0.0001)方面注意到附加获益。在具有可测量基线CNS病灶的患者(94.1 %与28.6 %)以及具有可测量和不可测量脑转移的患者(72.7 %与21.7 %)中,使用艾乐替尼获得的颅内缓解率高于使用克唑替尼的颅内缓解率。根据竞争风险分析,在使用艾乐替尼时,没有先前非CNS进展的CNS进展或者死亡显著低于克唑替尼(7.3 %与35.5 %;原因特异性HR,0.14;p < 0.0001)。OS数据仍不成熟。该亚洲人群的安全性结果与艾乐替尼的已知安全性特征大致匹配。

图1: ALESIA试验的主要终点:根据研究人员的无进展生存率

图1: ALESIA试验的主要终点:根据研究人员的无进展生存率

布加替尼的颅内作用

在ALK抑制剂初治患者中显示出有力结果的另一种选择是新一代ALK/ROS1抑制剂布加替尼。在开放标签随机化III期ALTA-1L研究中,在第一次计划的中期分析时,与克唑替尼相比,布加替尼产生了优效的PFS(HR,0.49; p = 0.0007)[4]。来自该分析的详细颅内功效数据已在ESMO大会上报告[5]。在基线时,两个治疗组中均有三分之一的患者显示CNS病灶。 在具有基线脑转移的患者中,全身PFS HR为0.20,由此记录到所分析的亚组中最低的HR之一。对于没有CNS病灶的患者而言,PFS HR未达到显著性,这可能是由于随访时间较短,该结果可能在具有脑部病灶的患者中着重强调将CNS进展作为早期区分事件。布加替尼在基线时具有可测量脑转移的患者(78%与29%; OR,10.42;p = 0.0028)和基线时具有任何脑转移的患者(67%与17%; OR,13.00;p < 0.0001)中均显著改善了确认的颅内ORR。在意向治疗(ITT)人群(HR,0.42;p = 0.0006)和具有基线脑转移的群组(HR,0.27; p < 0.0001)中,使用布加替尼相比于使用克唑替尼显著延长了颅内PFS。在基线时没有脑转移的患者中,颅内PFS仍不成熟。 进行探索性竞争风险分析以估计ITT人群中治疗组的CNS进展、全身进展和死亡的累积发生率。该分析显示,与克唑替尼相比,用布加替尼治疗显著延迟了至CNS进展的时间(没有先前的全身进展)和至全身进展的时间(没有先前的CNS进展)。

来自ASCEND-3的最终结果

同样,单组多中心II期ASCEND-3试验的最终疗效和安全性分析证实了新一代ALK抑制剂色瑞替尼在ALK阳性NSCLC中积极的获益-风险特征[6]。 ASCEND-3已经在接受过≤ 3种前线化疗并且在最后一次化疗方案期间或之后发生进展的124名ALK初治患者中证实了使用750 mg/天色瑞替尼的临床相关ORR(67.6 %)和PFS(16.6个月)结果[7]。允许在基线时无症状或神经稳定的脑转移。共49名患者(39.5 %)在进入研究时存在CNS病灶。 在52.1个月的中位随访后,根据研究人员的ORR为67.7 %,其构成主要终点(表)。疾病控制率为90.3 %。缓解的中位持续时间为24.0个月。脑转移的存在并不影响结果;对于有无脑部病灶的患者,疾病控制率分别为87.8 %和92.0 %。在整个组中,中位PFS和OS分别为16.6和51.3个月。 作者总结认为,在55 %的患者接受过≥ 2种先前抗肿瘤方案的大量预先治疗的人群中,色瑞替尼带来临床相关的延长OS结果。在18个月时,有无脑转移的患者分别有65.5 %和78.4 %存活。未出现新的安全性信号,并且安全性特征与已知数据一致。该研究包括对患者报告结果的分析,根据该分析,在色瑞替尼治疗期间生活质量通常得以保持。

表 在ASCEND-3试验的全分析集中根据研究人员的对色瑞替尼的全身缓解(n = 124)

服用色瑞替尼:餐后还是空腹?

色瑞替尼最初被批准以750 mg/天的推荐剂量空腹服用用于治疗一线或克唑替尼失败后的ALK阳性NSCLC。随机化开放标签I期ASCEND-8试验以三种不同的剂量测试了色瑞替尼,分别为 450 mg/天和600 mg/天与低脂食物一起给与,以及750 mg/天在空腹条件下 给予。与750 mg空腹组相比,研究在 450 mg餐后组中产生了类似的稳态暴露和更有利的胃肠安全性特征,随后在美国、欧盟和全世界其他国家,色瑞替尼的推荐起始剂量改为随餐 450 mg/天 [8]。Cho等人介绍了在初治患者中的主要疗效发现,以及与空腹 750 mg(n = 111)相比,随餐450 mg (n = 108)或600 mg(n = 87)色瑞替尼治疗的总人群中的更新安全性[9]。 结果证实,随餐450 mg色瑞替尼显示出与空腹750 mg相似的药代动力学、功效,但是更有利的胃肠安全性特征。餐后450 mg、餐后600 mg和空腹750 mg的ORR分别为78.1 %、72.5 %和75.7 %。中位PFS分别为不可估计、17.0个月和12.2个月。在治疗期间,三个治疗组中450 mg组显示出最高的中位相对剂量强度和最低的剂量减少患者比例。与750 mg组相比,450 mg治疗组中较少患者经历所有等级的胃肠毒性。

GEOMETRY: capmatinib

MET外显子14跳跃突变代表一种新型致癌驱动因子,发生于3 %至4 %的NSCLC病例中[10-12]。它们被认为是晚期疾病中的不良预后因素[13]。初步数据表明,即使在明显的PD-L1表达和突变负荷的情况下,对包括免疫疗法在内的标准疗法的应答也很差[14,15]。 可用于口服的高选择性可逆MET抑制剂capmatinib(INC280)已证明是METΔ外显子14最有效的抑制剂[16]。 Capmatinib也会穿过血脑屏障,并且已经报道了初步的脑活性[17, 18]。 II期GEOMETRY mono-1试验在具有MET扩增和/或METΔ外显子14突变的IIIB/IV期NSCLC患者中研究了每日两次400 mg capmatinib [19]。分别分析这些异常亚型,并分别分析治疗前状态(即,初治患者;1-2条治疗线后的预先治疗的患者)。具有神经稳定或无症状脑转移的患者被允许进入试验。 在METΔ外显子14突变人群中,队列4(n = 69)和队列5b(n = 28)分别由预先治疗和初治的患者组成。在2018年ESMO大会上,Wolf等人报告了在这两个充分招募且招募已关闭的队列中获得的结果[19]。根据盲独立审查委员会(BIRC)的ORR构成主要终点。每个队列分别进行分析。

初治患者中令人印象深刻的活性

对于预先治疗队列4,根据BIRC的ORR为39.1 %,疾病控制发生率为78.3 %。在来自队列5b的初治患者中,ORR和疾病控制率分别为72.0 %和96.0 %。这表明capmatinib在一线条件下几乎完全控制了肿瘤。由于这一结果尚未成熟,因此无法报告两个队列的中位缓解持续时间。特别是在初治队列中,大多数患者显示出深度缓解(图2)。在大脑中的初步活性已得到证明,例如在进入研究时具有多处未经治疗的CNS转移的80岁患者的情况。在第一次基线后CT扫描时,患者达到了脑部病灶的完全消退。该患者经历11.3个月的缓解,最终由于颅外疾病进展而中止capmatinib治疗。 Capmatinib治疗中最常见的副作用包括外周水肿、恶心、血肌酸酐水平升高、腹泻、食欲减退和疲劳。肌酸酐水平的升高并不表示肾功能受损,而是表示血清肌酸酐转运蛋白的功能降低。总体而言,10.3 %的患者因疑似与capmatinib有关的毒性而中止治疗。 研究人员在结论中指出,无论治疗线如何,在METΔ外显子14突变的晚期NSCLC患者中,capmatinib已证明了有临床意义的缓解率和可控的毒性特征。在一线治疗患者与二线或三线治疗患者之间观察到的不同获益突出了早期诊断和及时靶向治疗的必要。

图2: 根据盲独立审查委员会,初治队列中对capmatinib的肿瘤应答

图2: 根据盲独立审查委员会,初治队列中对capmatinib的肿瘤应答

MET/EGFR阳性NSCLC中的tepotinib加吉非替尼

双重MET和EGFR抑制被认为在EGFR-TKI耐药性NSCLC患者中具有治疗潜 力[20]。可用于口服的高选择性MET TKI tepotinib被发现能够克服由于临床前模型中异常的MET激活而对EGFR TKI的获得性耐药[21]。在2018年ESMO大会上,介绍了来自复发性EGFR突变MET阳性NSCLC患者中tepotinib加吉非替尼的Ib/II期试验的随机化II期数据[22]。开放标签单组Ib期剂量递增部分已将500 mg/天tepotinib联合250 mg/天吉非替尼确定为推荐的II期剂量[23]。在II期部分中,通过原位杂交显示MET过表达(免疫组织化学显示MET2+或3+)和/或MET扩增的EGFR阳性T790M阴性局部晚期或转移性NSCLC亚洲患者接受500 mg/天tepotinib加250 mg/天吉非替尼或者培美曲塞加顺铂和卡铂。对先前EGFR TKI治疗的耐药性是入选标准之一。患者未接受过任何先前的针对HGF/MET途径的治疗。总体而言,确定了55名患者,其中31名接受实验治疗。由于入选率较低,招募提前停止。 根据研究人员的无进展生存期在两个治疗组之间没有差异(tepotinib加吉非替尼以及化疗分别为4.9和4.4个月;HR,0.71)。然而,在具有高MET表达(IHC3+)的患者组中,PFS是实验组的近两倍(8.3与4.4个月;HR,0.35)。最大差异发生在显示MET扩增的队列中,此处的PFS为21.2与4.2个月(HR,0.17)。此外,在具有高MET表达(68.4 %与33.3 %)和MET扩增(66.7 %与42.9 %)的患者中,在ORR方面具有相当大的获益。在整个队列中,45.2 %与33.3 %的患者有缓解。用tepotinib联合吉非替尼治疗通常耐受良好,大多数AE显示轻度到中等强度。

参考文献

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