早期肺癌:不同治疗类型而言值得注意的发现

关于术后放射的III期数据

对完全切除的NSCLC患者进行术后放疗(PORT),多年来一直是一个争论的话题。在没有强有力的数据证实这一干预措施的益处的情况下,其可行性还受到过去20年中在患者选择、
(新)辅助化疗、手术和放疗方面发生的众多变化的挑战。因此,大型、随机化、III期LungART研究被设计用于评估现代纵隔PORT在完全切除的NSCLC并证实N2淋巴结受累的患者中的作用。在法国、英国、德国、瑞士和比利时的中心,患者被随机分配到接受剂量为54 Gy、分5.5周给药的适形PORT(n = 252)或不进行放疗的对照组(n = 249)。

在这两组中,均有96%的患者接受了(新)辅助化疗。患者选择主要通过PET扫描进行。根据cTNM分类,约40%的患者有未预见的N2疾病。根据pTNM或ypTNM,每组中45%的患者有1个受累的N2站,52%的患者有≥ 2个站受累。

在每个组中均有约80%的患者进行了肺叶切除术。实验组中主要采用的PORT技术是3D适形放疗(89%)。11%的患者接受了强度调制放疗。LungART是首个欧洲随机化研究,评估主要通过PET选择的接受过(新)辅助化疗的患者中完全切除术后的现代PORT。无病生存期(DFS)被定义为主要终点。

心肺毒性增加

Le Péchoux等人在2020年ESMO大会上报告了LungART的主要终点分析[1]。经过4.8年的中位随访,PORT与对照组的中位DFS分别为30.5与22.8个月,这相当于非显著性优势(HR,0.85;P = 0.16)。3年时,DSF率为47.1%与43.8%;这在两组中均高于预期。对照组以纵隔复发为首发事件的患者比例(46.1%)高于PORT组(25.0%),但PORT治疗患者中死亡作为首发事件发生的频率高于对照组(14.6%与5.3%)。两组的OS没有差异,3年的OS率为66.5%与68.5%。两组的总死亡率相当(39.6%与41.5%)。然而,在对照组中,进展或复发所造成死亡占比更大,而在PORT组中,更多的患者由于心肺原因而死亡()。

正如所预期的,早期3/4级毒性在实验组中更常见(11.6%与7.7%),晚期3/4级毒性也是如此(14.6%与8.9%)。在随机化后的前3个月内,PORT组有3名患者(1.2%)与对照组无一例因毒性(即心肺骤停、肺炎、感染性肺炎)而死亡。在晚期5级毒性方面,两组没有差异(1.2%与0.8%)。PORT组中26名患者(10.8%)与对照组中12名患者(4.9%)发生至少一次心/肺毒性3/4级事件。11.1%与7.2%的患者发生了第二种癌症;在这些患者中,第二种肺癌特别常见(39.3%与22.2%)。这个问题显然需要就第二种肿瘤的位置、在竞争性事件情况下的失败模式以及其他因素进行进一步分析。

总体而言,虽然与对照组相比,PORT组中的纵隔复发几乎减少了一半,但由于毒性增加,不能推荐将适形PORT作为所有完全切除的ⅢA期N2 NSCLC患者的护理标准。计划对LungART研究中获得的数据进行进一步分析。

表 LungART研究中有无术后放疗(PORT)的死亡原因

ADAURA:CNS复发风险降低82%

在双盲III期ADAURA研究中,辅助使用第三代EGFR TKI 奥西替尼(osimertinib)在完全切除、IB-IIIA期、EGFR突变的NSCLC患者中诱导了具有高度统计显著性和临床意义的DFS改善[2]。在2020年ESMO大会上,Tsuboi等人介绍了对ADAURA中观察到的包括CNS在内的疾病复发模式进行的预先指定的探索性分析[3]。由于与局部/区域进展相比,远期事件的预后更差,且CNS作为EGFR突变疾病远期复发常见部位的重要性,因此复发类型是切除NSCLC患者中的关键考虑因素。与其他EGFR TKI相比,奥西替尼显示出在大脑中实现临床上显著的暴露,并表现出更大的血脑屏障穿透性[4-6]。

在ADAURA的奥西替尼组和安慰剂组获得治疗的患者中,总计分别有11%与46%的患者出现疾病复发或死亡。在奥西替尼组的复发患者群组中,大多数表现为局部/区域复发(62 %),而38%有远处复发。在安慰剂组中,这些比例正好相反(局部/区域复发和远处复发的比例分别为39%和61%)。只有1%的奥西替尼治疗的患者发生CNS复发,而对照组为10%(图1)。与安慰剂相比,在奥西替尼组中观察到的CNS疾病复发或死亡风险降低了82%(HR,0.18;P < 0.0001)。Kaplan-Meier估计显示,奥西替尼组中CNS复发累积发生率持续降低。在18个月时没有非CNS复发或死亡的情况下,观察到CNS复发的条件概率为< 1%与9%。正如作者在总结中所强调,这些结果强化了辅助性奥西替尼作为一种高效、改变实践的治疗方法,适用于肿瘤完全切除后的IB/II/IIIA期、EGFR突变的NSCLC患者。

图1: ADAURA试验:复发人群的疾病复发部位

图1: ADAURA试验:复发人群的疾病复发部位

术前阿替佐珠单抗(atezolizumab):PRINCEPS

在NSCLC患者中,新辅助免疫检查点抑制已显示出可诱导17%至45%的主要病理缓解率[7,8]。Ⅱ期PRINCEPS试验在I期至Ⅲ至期NSCLC且肿瘤直径≥2 cm的患者中测试新辅助阿替佐珠单抗单药治疗[9]。30例未选择PD-L1表达的患者接受一次注射阿替佐珠单抗1,200 mg,约4周后,即在第21天至第28天,进行手术。可以按照当地标准进行辅助化疗±放疗。

2个月的耐受率(即治疗开始至手术后1个月内患者无重大毒副作用或发病的几率)构成主要终点。主要毒性或发病包括导致手术延迟≥ 15天的治疗毒性、阿特珠单抗给药后2个月内发生的≥ 3级毒性、主要的术后发病、从阿特珠单抗给药日到术后第30天发生的任何与实验性治疗相关的死亡,以及由于早期进展导致的手术遗漏。

除了临床终点外,还定义了若干探索性目标,包括术后新鲜组织和血液微环境中的适应性免疫缓解,根据液体活检的循环免疫标志物率,以及切除时、治疗前和疾病进展时的分子谱分析等。62%的患者基线PD-L1表达状态为阴性(< 1%),而21%的患者PD-L1 ≥ 1%,而且17%的患者PD-L1高度阳性(≥ 50%)。

不影响手术

手术是从给予阿替佐珠单抗起中位24天后进行的。值得注意的是,没有任何患者的切除手术延迟了≥ 15天。几乎所有患者都进行了肺叶切除术。97%的患者可以进行R0切除,而3%的患者进行了R1切除。29.7%的患者进行了辅助放疗。30名患者中有7名(23%)在术后1个月内出现并发症,主要是房颤和感染。并发症发生率符合该人群的预期。没有发生4/5级并发症。

根据RECIST 1.1,7%的患者出现部分缓解。在14%的患者中观察到主要病理缓解(即,< 10%的残余肿瘤细胞)。41%的患者中出现病理缓解≥ 50%(即< 50%残余细胞)。没有患者出现完全的病理缓解。分析表明,病理缓解没有显示出与RECIST 1.1缓解或根据octreoscan或18F- FDG PET/CT的代谢变化有任何相关性。然而,研究人员发现病理缓解与基线处的PD-L1表达之间存在相关性,因为肿瘤细胞上PD-L1水平的增加与更明显的病理回归相关联。定量结果证实了这种相关性。此外,开始对切除后4小时内新鲜组织上的免疫浸润进行表征。根据流式细胞术分析,PD-L1表达与淋巴细胞上的TIGIT表达有明显的相关性。

作者总结认为,术前服用一个周期的阿替佐珠单抗是安全的,且不影响手术。目前正在招募30名未接受新辅助疗法的患者,他们将作为转化研究的对照组。对照组全部招募完毕后,将对血液和新鲜组织中的免疫背景进行最终分析。

4年时PACIFIC中前所未有的OS改善

随机化、双盲、III期PACIFIC试验证明度伐鲁单抗作为巩固疗法在铂类放化疗后未进展的III期、局部晚期、不可切除NSCLC患者中的益处。根据初步分析,度伐鲁单抗同时改善了PFS(16.8与5.6个月;HR,0.52;P < 0.001)和OS(17.2与5.6个月;HR,0.68;P = 0.0025)[10,11]。同时,PD-L1抑制剂展示出可控的安全特性,且对患者报告的结果无不利影响[10-12]。这些研究结果确立了将放化疗后度伐鲁单抗作为不可切除III期疾病的护理标准。

在ESMO 2020上,Faivre-Finn等人报告在最后一名患者被随机分配后约4年时来自PACIFIC的更新OS和PFS分析[13]。研究结果包括首次估计度伐鲁单抗组的中位OS,为47.5个月,与安慰剂相比,转化为29%的死亡率降低(29.1个月;HR,0.71;图2)。48个月时,OS率为49.6%与36.3%。根据更新的PFS分析,进展和死亡的风险降低了45%(17.2与5.6个月;HR,0.55)。估计48个月的PFS率为35.3%与19.5%。除了EGFR突变的患者外,所有预先指定的亚组在OS和PFS方面均从度伐鲁单抗治疗中获益,尽管该亚组规模较小,且分析具有探索性,因此不能得出明确结论。检查点抑制剂改善了所有PD-L1亚组的PFS以及PD-L1阳性肿瘤患者的OS,而那些没有PD-L1表达的患者似乎没有从该治疗中获得任何OS获益。然而,这里需要考虑到局限性,因为这是一个计划外的事后分析,不能为疗效提供强有力支撑。

总体而言,放化疗后度伐鲁单抗巩固在4年时继续表现出持久的PFS和OS获益。进行中的临床试验正在研究同时使用免疫检查点抑制和放化疗方案,可能会进一步改变不可切除III期NSCLC患者的治疗格局。

图2: PACIFIC试验中采用度伐鲁单抗巩固与安慰剂的长期总生存率

图2: PACIFIC试验中采用度伐鲁单抗巩固与安慰剂的长期总生存率

参考文献

  1. Le Péchoux C et al., An international randomized trial comparing post-operative radiotherapy (PORT) to no PORT, in patients with completely resected NSCLC and mediastinal N2 involvement. ESMO 2020, LBA3_PR
  2. Herbst RS et al., Osimertinib as adjuvant therapy in patients with stage IB–IIIA EGFR mutation positive NSCLC after complete tumor resection: ADAURA. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr LBA5)
  3. Tsuboi M et al., Osimertinib adjuvant therapy in patients with resected EGFR mutated NSCLC (ADAURA): CNS disease recurrence. ESMO 2020, LBA1
  4. Colclough N et al., Preclinical comparison of the blood brain barrier permeability of osimertinib (AZD9291) with other irreversible next generation EGFR TKIs. Eur J Cancer 2016; 69: S28
  5. Ballard P et al., Preclinical comparison of osimertinib with other EGFR-TKIs in EGFR-mutant NSCLC brain metastases models, and early evidence of clinical brain metastases activity. Clin Cancer Res 2016; 22(20): 5130-5140
  6. Vishwanathan K et al., Osimertinib displays high brain exposure in healthy subjects with intact blood-brain barrier: a microdose positron emission tomography study with 11C-labelled osimertinib. Cancer Res 2018; 78(13 Suppl): CT013
  7. Forde PM et al., Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lung cancer. N Engl J Med 2018; 378: 1976-1986
  8. Cascone T et al., Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab for resectable non-small cell lung cancer: Clinical and correlative results from the NEOSTAR study. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 8504)
  9. Besse B et al., Neoadjuvant atezolizumab for resectable non-small cell lung cancer: results from the phase II PRINCEPS trial. ESMO 2020, 12150
  10. Antonia SJ et al., Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017; 377(20): 1919-1929
  11. Antonia SJ et al., Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. N Engl J Med 2018; 379(24): 2342-2350
  12. Hui R et al., Patient-reported outcomes with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III, unresectable non-small-cell lung cancer (PACIFIC): a randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2019; 20(12): 1670-1680
  13. Faivre-Finn C et al., Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC: 4-year survival update from the phase PACIFIC trial. ESMO 2020, LBA49

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