小细胞肺癌：正在改善疗效和耐药性

ATLANTIS

芦比替定（lurbinectedin）是一种选择性致癌转录抑制剂，已在美国以3.2 mg/m2 Q3W的剂量被批准用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的小细胞肺癌（SCLC）患者。随机化III期ATLANTIS试验在307名接受一个先前化疗线后复发的SCLC患者中测试了2 mg/m2芦比替定联合40 mg/m2多柔比星（doxorubicin），Q3W持续最多10个周期，以及随后3.2 mg/m2芦比替定Q3W。对照组中的患者（n=306）接受拓扑替康（topotecan）或环磷酰胺/多柔比星/长春新碱（CAV）Q3W。入组需要一线治疗后的无化疗间隔（CTFI）≥30天。在整个研究人群中强制使用G-CSF进行一级预防。在两组中，大约各有三分之一的患者的CTFI分别为<90天、90-179天和≥180天。CNS受累的比例分别为15.0%和16.0%。

ATLANTIS没有达到其主要终点，因为两种方案的总体生存期（OS）曲线是重叠的，其中芦比替定/多柔比星和拓扑替康或CAV的中位OS分别为8.6个月和7.6个月（HR，0.967；p=0.7032）[1]。与拓扑替康或CAV相比，根据分层因素（即CTFI、ECOG PS、基线脑受累、先前免疫疗法）划分的亚组未从芦比替定/多柔比星中得到明显获益。实验组的中位无进展生存期显著提高（HR，0.831；p=0.0437）。在这里，CTFI≥180天的患者和之前接受过PD-(L)1抑制剂治疗的患者更有可能从芦比替定联合用药中受益，而那些具有<90天的短CTFI间隔和CNS转移的患者似乎在比较方案中表现更好。各组的总体缓解率相似（31.6%与29.7%），而芦比替定治疗组的缓解持续时间更长（中位缓解持续时间，5.7个月与3.8个月；HR，0.581；p=0.0012）。

显著降低血细胞减少症的发生率

正如安全性分析所表明的，使用芦比替定/多柔比星时，更高级别的不良事件（AE）和AE导致的死亡的发生率较低，对于剂量减少、剂量延迟和治疗停药也是如此（表）。这些差异主要是基于实验组中≥3级血细胞减少症的发生率显著降低。贫血发生率为14.5%与31.1%（p<0.0001），中性粒细胞减少症发生率为37.0%与69.2%（p<0.0001），发热性中性粒细胞减少症发生率为4.0%与8.3%（p=0.0377），而血小板减少症发生率为13.9%与31.1%（p<0.0001）。

未观察到非血液学毒性的重大差异。总体而言，这些结果支持芦比替定对正在接受二线治疗的SCLC患者的临床益处。此外，ATLANTIS确认CFTI是二线治疗中最重要的预后因素。正在探索芦比替定与其他细胞毒性药物（如伊立替康（irinotecan））以及免疫检查点抑制剂的新组合。

表 在采用芦比替定/多柔比星对比拓扑替康或环磷酰胺/多柔比星/长春新碱（CAV） 的二线治疗中观察到的不良事件

CASPIAN试验：3年期OS

进行了全球、随机化、开放标签、三组、III期CASPIAN试验，用于在广泛期（ES）SCLC患者中在有或没有抗CTLA-4抗体曲美木单抗的情况下评估PD-L1抑制剂度伐鲁单抗外加铂-依托泊苷（platinum-etoposide，EP）的一线给药。在两个实验组中，联合用药Q3W持续4个周期，然后用度伐鲁单抗Q4W维持治疗，直至进展。对照组仅接受EP Q3W至多6个周期，然后任选使用预防性颅脑照射。

与EP相比，度伐鲁单抗加EP已被证明可显著改善OS（HR，0.73；p=0.0047）[2]。在超过2年的中位随访后，这种益处得以持续，而度伐鲁单抗加曲美木单抗和EP的组合与EP相比产生了数值上的OS改善，但这并未满足统计显著性的要求[3]。在ESMO 2021上，Paz-Ares等人报告了中位随访超过3年后的计划中的探索性OS分析[4]。自上次数据截止以来，尚未收集无进展生存期和客观缓解数据。类似地，在安全性方面，仅分析了包括死亡在内的严重AE。在ES-SCLC条件下使用EP与PD-(L)1抑制剂的III期试验中，这次最新的OS分析显示了迄今为止报告的最长中位随访。

生存率翻三倍

度伐鲁单抗加EP与EP相比显示出持续的OS益处。中位OS为12.9个月与10.5个月，这意味着死亡率降低了29%（HR，0.71；p=0.0003；图）。在36个月时，实验组的生存率是对照组的3倍（17.6%与5.8%）。在所有亚组中，将检查点抑制剂加入化疗所产生的OS获益幅度相似。

此外，与单独使用EP相比，接受度伐鲁单抗-曲美木单抗组合加EP的患者经历了持续的OS数值优势，死亡率降低了19%。36个月OS率分别为15.3%和5.8%。在数据截止时，实验组中的大多数患者仍在接受度伐鲁单抗治疗。与之前的分析相比，曲美木单抗和化疗的暴露没有变化[3]。

同样，安全特性与该治疗的已知特性一致。对于发生的严重AE，如先前所报告的，度伐鲁单抗加EP组与EP组的百分比相似（分别为32.5%和36.5%），而度伐鲁单抗加曲美木单抗和EP更高（47.4%）[3]。关于导致死亡的治疗相关AE，度伐鲁单抗加EP、度伐鲁单抗加曲美木单抗和EP、以及单独EP的发生率分别为2.3%、4.5%和0.8%。作者的结论是，这些数据进一步确立了将度伐鲁单抗加EP作为ES-SCLC患者一线治疗的护理标准。

图: CASPIAN试验中度伐鲁单抗加EP相比于单独EP的3年后总生存期最新结果

图: CASPIAN试验中度伐鲁单抗加EP相比于单独EP的3年后总生存期最新结果

参考文献

  1. Paz-Ares L et al., Lurbinectedin/doxorubicin versus CAV or topotecan in relapsed SCLC patients: phase III randomized ATLANTIS trial. WCLC 2021, PL02.03
  2. Paz-Ares L et al., Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 2019; 394 (10212): 1929-1939
  3. Goldman JW et al., Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22(1): 51-65
  4. Paz-Ares L et al., Durvalumab ± tremelimumab + platinum-etoposide in first-line extensive-stage SCLC: 3-year overall survival update from the phase 3 CASPIAN study. ESMO 2021, LBA61

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