DUBLIN-3：较后治疗线中的微管结合剂普那布林（plinabulin）

处于第二或第三线治疗中的EGFR野生型晚期NSCLC患者代表了一个治疗选择有限的庞大人群。一种新方法是同类首个选择性免疫调节微管结合剂（SIMBA）普那布林，其释放免疫防御蛋白GEF-H1，从而诱导树突细胞成熟，这是启动持久抗癌反应的关键步骤[1, 2]。全球随机化III期DUBLIN-3试验在非鳞状或鳞状IIIb/IV期NSCLC患者中测试了30 mg/m2普那布林外加多西他赛Q3W（n=278）与多西他赛加安慰剂（n=281），这些患者在一或两种基于铂的方案期间或之后出现了进展。总生存期构成主要终点。

根据Feinstein等人在ESMO 2021上介绍的结果，DUBLIN-3研究达到了其主要目标[3]。普那布林加多西他赛与仅多西他赛的中位OS分别为10.5个月和9.4个月（HR，0.82；p=0.0399）。联合用药使在24个月和36个月时的OS率翻倍（表）。同样，达到了DUBLIN-3的关键次要终点：中位PFS为3.6个月与3.0个月（HR，0.76；p=0.0082），6个月PFS率（30.3%与17.8%）和12个月PFS率（17.1%与4.7%）显著更高。加入普那布林后，ORR翻倍（12.23%与6.76%；p=0.0275）。

表 普那布林加多西他赛相比于安慰剂加多西他赛的总生存期的标志性分析

持久的活性和减少的4级中性粒细胞减少症

探索性分析表明，接受≥8个周期的组的OS优势（28.2个月与19.3个月；HR，0.453；p=0.0121）大于接受≥4个周期的组（18.3个月与13.5个月；HR，0.634；p=0.0022）。此外，分析显示，在纳入研究前已暴露于PD-(L)1靶向疗法的队列（即总人群的23%）中，实验方案的长期OS趋势良好，48个月的OS率为12.5%与0%。来自IB/II期101研究和DUBLIN-3的汇总数据表明了联合用药在西方患者中的长期生存期益处。

对于根据每位患者每年的周期数进行了调整的3/4级AE的发生率，实验组低于对照组（估计事件发生率，9.88与11.04；p=0.0253）。在所有周期中，采用组合时第8天的4级中性粒细胞减少症显著减少（5.13%与33.58%；p<0.0001）。据报道，在非血液学3/4级AE中，腹泻在普那布林加多西他赛中更常见（8.4%与0.7%），输注后短暂发生的高血压也是如此（17.2%与1.1%）。根据综合疗效、安全性和生活质量的Q-TWiST分析，接受联合治疗的患者获得了>18%的改善，这具有临床意义。作者得出结论，普那布林加多西他赛显示出良好的风险-收益比，并且有可能成为EGFR野生型NSCLC的优选二线/三线治疗选择。

参考文献

  1. Kashyap AS et al., GEF-H1 signaling upon microtubule destabilization is required for dendritic cell activation and specific anti-tumor responses. Cell Rep 2019; 28(13): 3367-3380
  2. Singh AV et al., A novel vascular disrupting agent plinabulin triggers JNK-mediated apoptosis and inhibits angiogenesis in multiple myeloma cells. Blood 2011; 117(21): 5692-700
  3. Feinstein T et al., DUBLIN-3 (BPI-2358-103): a global phase 3 trial with the plinabulin/docetaxel combination vs. doc in 2nd/3rd line NSCLC patients with EGFR-wild type progressing on a prior platinum-based regimen. ESMO 2021, LBA48

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