免疫疗法：新兴的治疗范例

15至20年前分子靶向药物的引入标志着一个新时代的开始。今天，免疫检查点抑制剂也已开启另一治疗模式。由于化疗和靶向药物直接作用在肿瘤上，这意味着耐药性最终会出现，而免疫疗法针对免疫系统，使一定比例的患者能够生存更长时间。在治疗开始后2年仍存活的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者有些生存超过5年的。因此，晚期癌症治疗的新范例已经出现。
当前使用的三类免疫检查点抑制剂为：抗CTLA-4抗体（例如，易普利姆玛（ipilimumab），tremelimumab）、抗PD-1抗体（例如，纳武单抗（nivolumab）、派姆单抗（pembrolizumab））以及抗PD-L1抗体（例如，atezolizumab、durvalumab、avelumab）。

一线治疗的优势

在KEYNOTE-010研究中，抗PD-1抗体派姆单抗优于多西他赛（docetaxel）化疗，在化疗进展后患者中[1]，至少50%的肿瘤细胞表达PD-L1的亚组（肿瘤比例得分[TPS] ≥ 50%）得到了最大获益。其中，派姆单抗治疗使总生存率（OS）和无进展生存期（PFS）有显著改善。
在一线条件下，KEYNOTE-024试验在305名PD-L1 TPS ≥ 50 %的患者中评估了每3周200 mg派姆单抗治疗两年与铂类双药化疗4-6个周期的比较[2]。在疾病进展的情况下，允许从对照组交叉到试验组；此时，患者继续接受试验组中派姆单抗的治疗方案。
分析显示，有利于派姆单抗的显著PFS差异（10.3与6.0个月；HR，0.50；p < 0.001；图1）。尽管存在交叉，但试验组患者的OS明显优于对照组患者（两组均未达到；HR，0.60；p = 0.005）。根据KEYNOTE-024的更新结果，尽管有效交叉率为60%，但OS曲线仍保持较高程度的分离[3]。所有这些都表明应从一开始，而非在化疗后给予免疫疗法。

图1： 在KEYNOTE-024中，派姆单抗与化疗无进展生存率

除了PD-L1表达之外的生物标志物

Gettinger等人研究了在预先治疗条件下，纳武单抗I期CA209-003研究中存活5年的16名患者的特点[4]。治疗2年后已终止使用纳武单抗。显然，初始应答预测了长期生存，因为大多数患者（75 %）在研究开始后不久就达到了部分缓解（PR）。
然而，缺乏应答是免疫疗法背景下的一个主要问题。即使在存在高PD-L1表达的情况下，也有约三分之一的患者对治疗没有应答。肿瘤在大多数情况下生长迅速，并且预后较差。在这种情况下，PD-L1表达不能作为生物标志物，原因在于其由肿瘤细胞与免疫系统之间的相互作用而产生，因此缺乏稳定性。
一项日本研究发现T细胞上归巢分子CD62L的表达是一种潜在的生物标志物[5]。研究人员根据以下假设评估了这一选择：某些患者中不同的预先存在的抗肿瘤免疫力可能导致对抗PD-1治疗的不同应答。在接受纳武单抗治疗的50名连续就诊的NSCLC患者中，达到PR或稳定疾病（SD）的患者显示比疾病进展的患者具有明显更多的下调CD62L（即CD62Llow）的CD4阳性T细胞（p = 4.1 x 10-7）。CD4阳性T细胞中CD62Llow的百分比在预测进展方面提供了92.9 %的灵敏度和96.7 %的特异性。此外，SD患者的调节性T细胞亚群明显少于PR人群（p = 0.0067），这意味着可以区别预测SD与PR。一项调查这些发现的前瞻性研究正在日本进行。

联合治疗

KEYNOTE-189试验在非鳞状NSCLC中评估了一线派姆单抗联合培美曲塞（pemetrexed）和顺铂（cisplatin）或卡铂（carboplatin）治疗4个周期[6]。对照组患者接受安慰剂代替派姆单抗以及试验组中的其他药物。方案没有根据PD-L1表达状态对富集进行规定，尽管这是一个分层因素。
与单独化疗相比，在标准化疗之外添加派姆单抗可显著改善PFS（HR，0.52；p<0.001）和OS（HR，0.49；p < 0.001；图2）。在12个月时，有69.2 %与49.4 %的患者存活。PFS曲线和OS曲线在治疗开始后即分开。PFS和OS获益在PD-L1表达≥ 50%的亚组中最为明显，较低PD-L1表达水平的患者同样在基于派姆单抗的方案中情况较好。
正在进行的KEYNOTE-407研究遵循KEYNOTE-189的步骤，在鳞状组织学肿瘤患者中对比了使用或不使用派姆单抗的一线化疗。在2018年ASCO大会上介绍了第二次中期分析的结果[7]。对于KEYNOTE-189，联合使用派姆单抗在PFS（6.4与4.8个月；HR，0.56；p < 0.0001）和OS（15.9与11.3个月；HR，0.64；p = 0.0008）方面均优于单独化疗。在该试验中，无论PD-L1表达如何，试验组获得的结果同样优于对照组的结果。
总体而言，无论组织学和PD-L1表达状态如何，免疫疗法联合化疗似乎都改善了临床结果。这些发现相比免疫检查点抑制剂单药治疗获得的结果是有利的，意味着一旦获得批准，大多数晚期NSCLC患者将会接受联合方案治疗。但是，必须牢记，这需要庞大的医疗费用。对于PD-L1表达较高的一些患者，单药治疗可能已经足够，尽管医生当然通常会更倾向于从患者安全性来考虑安全行事。

图2： KEYNOTE-189：接受派姆单抗加标准化疗治疗患者的总生存率

局部晚期NSCLC与新辅助条件

免疫疗法不但在转移性疾病中表现良好，而且在局部晚期条件下也具有优势。在PACIFIC研究中，在铂类放化疗后未发生进展的III期局部晚期不可切除NSCLC患者接受durvalumab或安慰剂治疗[8]。事实上，与安慰剂相比，durvalumab治疗显著改善PFS（16.8与5.6个月；HR，0.52；p < 0.001）和至远处转移或死亡时间（23.2与14.6个月；HR，0.52；p < 0.001）。
新辅助治疗代表着又更进一步接近最前线治疗。这里，一项探索研究在未经治疗的可手术切除的早期（I期、II期或IIIA期）NSCLC成人中评估了纳武单抗的两种术前剂量[9]。在首次给药后约4周进行手术。纳武单抗的新辅助给药似乎是可行的，具有可接受的副作用特征。这种给药并未延迟手术，并且在20名切除肿瘤患者中的9名（45 %）中引起主要病理反应。PD-L1阳性和PD-L1阴性肿瘤均发生应答。

具有预测能力的不良反应

免疫相关不良事件（irAE）不一定是坏消息。除了简单体现副作用外，它们还可能是患者免疫应答重新激活的标志。Haratani等人证明，与没有irAE的患者相比，具有irAE的患者的PFS（9.2与4.8个月；p = 0.04）和OS（未达到与11.1个月；p = 0.01）结果改善[10]。
当然，irAE可能会危及生命，需要适当的管理。为此已经制定了详细的指南[11]。

参考文献

1. Herbst RS et al., Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016; 387(10027): 1540-50
2. Reck M et al., Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016; 375(19): 1823-1833
3. Brahmer JR et al., Progression after the next line of therapy (PFS2) and updated OS among patients with advanced NSCLC and PD-L1 TPS >=50% enrolled in KEYNOTE-024. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 9000)
4. Gettinger S et al., Five-year follow-up of nivolumab in previously treated advanced non-small-cell lung cancer: results from the CA209-003 Study. J Clin Oncol 2018; 36(17): 1675-1684
5. Kagamu H et al., CD4+ T cells in PBMC to predict the outcome of anti-PD-1 therapy. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 11525)
6. Gandhi L et al., Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 378: 2078-2092
7. Paz-Ares LG et al., Phase 3 study of carboplatin-paclitaxel/nab-paclitaxel (chemo) with or without pembrolizumab (pembro) for patients (pts) with metastatic squamous (sq) non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 105)
8. Antonio SJ et al., Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017; 377: 1919-1929
9. Forde PM et al., Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lung cancer. N Engl J Med 2018; 378: 1976-1986
10. Haratani K et al., Association of immune-related adverse events with nivolumab efficacy in non-small-cell lung cancer. JAMA Oncol 2018; 4(3): 374-378
11. Haanen JBAG et al., Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017; 28 (Supplement 4): iv119-iv142