在SCLC领域有何新发现？

卢比替定（Lurbinectedin）加伊立替康（irinotecan）

一种靶向具有小细胞组织学的肺肿瘤的新方法包括抑制反式激活的转录，因为已经发现小细胞肺癌（SCLC）是一种转录成瘾的恶性肿瘤[1]。Rudin等人根据四个关键转录调节子的差异表达，定义了四种分子SCLC亚型[2]。卢比替定选择性地抑制癌基因转录并调节肿瘤微环境，基于II期研究的结果，已于2020年6月获得美国FDA的加速批准，用于治疗患有转移性SCLC且在铂类化疗时或铂类化疗后疾病进展的患者[3]。

由于临床前的观察结果提示卢比妥丁和伊立替康具有协同作用，因此在患有不同癌症类型的患者中开展了一项IB/II期试验来研究剂量递增方案。在WCLC 2020上，Ponce等人介绍了对队列A中的21名SCLC患者的发现，这些患者在第1天接受了卢比替定2 mg/m²，并在第1天和第8天接受了伊立替康75 mg/m² [4]。另外还给予G-CSF支持。在这21名患者中，81%患有广泛期SCLC。其中29%存在大肿块疾病，24%显示出CNS转移。38%的患者已接受过两条针对晚期疾病的治疗线。71%的患者对先前的铂疗法产生完全或部分反应，19%的患者是此疗法难治的。

在预后不良条件下的特殊益处

卢比替定加上伊立替康显示出显著的抗肿瘤活性。62%的患者经历部分缓解，疾病控制率为90%（表）。中位PFS和中位缓解持续时间分别为6.2和6.7个月。在预后不良的患者中，例如患有耐药性疾病的患者（如无化疗间隔短所表明）和在三线条件下治疗的患者中，观察到显著的疗效（表）。同样，具有脑转移的患者对该组合也有反应。

毒性被证明是短暂且可控的。AE主要包括1级和2级事件，但有61.9%的患者发生3/4级中性粒细胞减少，尽管进行了G-CSF预防，仍有9.5%发生3/4级发热性中性粒细胞减少。除了血液学异常外，经常出现腹泻（所有等级，33.3%；3/4级，28.6%），以及疲劳（所有等级，66.7%；3/4级，23.8%）。 没有患者因毒性而终止治疗，也没有药物相关的死亡。52.4%的患者需要减少剂量。考虑到这些发现，作者指出，需要在SCLC患者中进一步开发卢比替定和伊立替康。目前，这一I/II期研究的SCLC队列正在扩大为47名患者。

IMpower133：达到维持阶段的患者

在I/III期IMpower133研究中，与安慰剂加CP/ET随后安慰剂维持相比，阿特珠单抗加卡铂/依托泊苷（CP/ET）随后阿特珠单抗维持治疗显著改善了OS和PFS [5]。在WCLC 2020上报告的探索性分析评估了阿特珠单抗与安慰剂相比在达到IMpower133维持期的人群中的益处[6]。

该人群包括接受了至少第一剂量的维持治疗的患者，而不考虑所给予的化疗周期数。两组患者中达到这一标准的患者比例相似（实验组：n = 154，77%；对照组：n = 164， 81%）。这些组之间的基线特征是平衡的。使用广义线性模型来鉴定可能对维持阶段具有预后性或预测性的特征。此外，研究人员从维持治疗开始起使用多元Cox模型来评估在OS和PFS方面的治疗效果，以解决潜在的领先时间偏倚。

确定了达到维持阶段的三个预后因素。这些因素包括年龄较小（优势比为0.459）、良好的ECOG表现状态（OR为0.439）和较低的LDH水平（OR为0.589）。此外，年龄显示出显著的治疗关联性（p = 0.004）。与单纯化疗组相比，实验组的死亡率降低了41%（HR，0.59）。从维持开始起，平均OS为12.5与8.4个月；从随机分组开始评估时，平均OS为15.7与11.3个月。类似地，从维持开始起（2.6与1.8个月）和从随机分组起（5.5与4.5个月）的中位PFS更长，风险降低了36%（HR，0.64）。尽管维持期间继续使用阿特珠单抗单药治疗，但整个治疗组的患者仍显示出相似的安全性结果。作者在其结论中指出，使用阿特珠单抗加CP/ET的诱导治疗和阿特珠单抗维持治疗似乎都有助于IMpower133中观察到的OS益处。

参考文献

1. Christensen CL et al., Targeting transcriptional addictions in small cell lung cancer with a covalent CDK7 inhibitor. Cancer Cell 2014; 26(6): 909-922
2. Rudin CM et al., Molecular subtypes of small cell lung cancer: a synthesis of human and mouse model data. Nat Rev Cancer 2019; 19: 289-297
3. Trigo J et al., Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, open-label, phase 2 basket trial. Lancet Oncol 2020; 21(5): 645-654
4. Ponce S et al., Efficacy and safety profile of lurbinectedin-irinotecan in patients with relapsed SCLC. WCLC 2020, OA11.04
5. Horn L et al., First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 379(23): 2220-2229
6. Reck M et al., IMpower133: exploratory analysis of maintenance therapy in patients with extensive-stage small cell lung cancer. WCLC 2020, OA11.06

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