抗体–药物缀合物：几乎无限可能性的时代将将拉开序幕

Alexander Spira, MD, PhD, 美国肿瘤学研究、
弗吉尼亚州癌症专家，美国弗吉尼亚州费尔法克斯

抗体-药物缀合物（ADC）与其他治疗方法相比有哪些优势？ 

抗体-药物缀合物开辟了一个全新的范例。靶向疗法需要特定的突变，而免疫疗法仅在肿瘤表达新抗原或基本能够对这些药物起反应的情况下有效。众所周知，这两种方法并非永远有效，不是每个患者都对它们有反应，当然也不是每个患者都有针对性的突变。因此，能出现一些新颖而又不同的方法就更好了。ADC由抗体、位于其旁边的接头和药物（通常基于化疗）组成。因此，从理论上讲，与纯抗体（如曲妥珠单抗或利妥昔单抗（rituximab））相比，它们理应显示出增强的功效。

例如在特定不良事件方面，与其他药物类别相比是否可能有缺点？

对于ADC，我们需要适应新的毒性特征。ADC的设计非常具有特异性。化疗部分被内化到肿瘤细胞中，但是如果发生泄漏或溢出，则会出现全身毒性。这些毒性通常包括血细胞减少和腹泻。而且，根据抗体或接头的类型，诸如眼毒性等特定事件并不少见。几项临床试验正在阐明这一点。而且，许多ADC都涉及一定的肺毒性，因为这是一种类效应。肺部不良事件很少见，但可能具有破坏性。

您认为哪些新兴ADC特别有前景在将来常规使用？

从我的角度来看，值得注意的三种药物在WCLC 2020上也进行了讨论。Trop-2定向ADC，datopotamab deruxtecan是一种非常令人振奋且有前景的药物，因为跨膜糖蛋白Trop-2是一种相对较新的靶标。在I期TROPIONPanTumor01研究中，datopotamab deruxtecan已显示出非常令人鼓舞的抗肿瘤活性，在经过大量先前治疗的NSCLC患者中的疾病控制率高达80%并且安全特性可控[1]。基于这些见解，随机的III期TROPION-Lung01研究正在先前已接受免疫疗法和铂类化疗治疗的IIIB/IV期NSCLC患者中比较datopotamab deruxtecan与多西他赛。另一个Trop-2定向ADC，sacituzumab govitecan已经获得FDA批准用于治疗三阴性乳腺癌。

此外，在II期DESTINY-Lung01试验中，HER2定向ADC曲妥珠单抗德鲁替康已在HER2过表达和HER2突变型肺癌中显示出活性[2, 3]。我们期待FDA能批准曲妥珠单抗德鲁替康用于这种适应症。最后，在EGFR突变人群中获得的I期数据证明了HER3定向ADC帕特鲁单抗德鲁替康的抗肿瘤活性[4]。这些患者曾接受至少一种EGFR抑制剂和至少一种铂类化疗方案。II期HERTHENA-Lung01试验目前正在评估帕特鲁单抗德鲁替康在EGFR TKI治疗和铂类化疗失败后的效用。从我的角度来看，这三种ADC将来可能改变游戏规则。

您如何看待ADC方法在三年以后的应用？

我认为我所提到的ADC以及许多其他ADC将在接下来的几个月或几年内获得FDA的批准。正针对多种肿瘤类型开发众多ADC。我们对这项新技术感到无比兴奋，因为它几乎不受限制。肿瘤表面上的任何抗原都可以被靶向，只要其在正常细胞上不过度表达。在乳腺癌的治疗中，ADC技术使已确立的HER2靶向治疗方法得以重塑。我最近参与了白血病和淋巴瘤领域的I期评估，希望在不久的将来获得FDA的批准。有许多肿瘤特异性抗原可用于针对白血病和淋巴瘤的ADC设计，这同样也适用于实体瘤。可能性几乎无穷无尽。

参考文献

1. Spira A et al., Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd; DS-1062), a TROP2 ADC, in patients with advanced NSCLC: updated results of TROPION-PanTumor01 phase 1 study. WCLC 2020, OA03.03
2. Nakagawa K et al., Trastuzumab deruxtecan in HER2-overexpressing metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): interim results of DESTINY-Lung01. WCLC 2020, OA04.05
3. Smit EF et al., Trastuzumab deruxtecan in HER2-mutated metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): interim results of DESTINY-Lung01. WCLC 2020, MA11.03
4. Yu HA et al., Efficacy and safety of the novel HER3 directed antibody drug conjugate patritumab deruxtecan (HER3-DXd; US-1402) in EGFR-mutated NSCLC. WCLC 2020, OA03.04

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