KRAS、HER2和ALK：靶向选择和测序问题

采用sotorasib的深度缓解： CodeBreak 100

KRAS p.G12C突变是出现在大约13%的肺腺癌中的关键致癌驱动因素[1]，并且与患者预后不良相关。同类首个高度选择性且不可逆的KRASG12C抑制剂sotorasib已在CodeBreaK 100研究的第一阶段中对59名经过大量先前治疗的NSCLC患者显示了持久的临床益处[2]。Li等人在2020年WCLC大会上介绍了来自注册性、开放标签、单组、II期CodeBreaK 100试验的NSCLC队列的结果[3]。在此部分研究中，来自11个国家的126名患有KRAS p.G12C突变型局部晚期或转移性NSCLC且在先前的标准疗法后疾病进展的患者每日口服 sotorasib 960 mg进行治疗，直至疾病进展。几乎所有患者要么目前吸烟，要么曾经吸烟。有一条先前全身抗癌疗法线者占42.9%，34.9%的患者接受了2条治疗线，22.2%的患者接受了3条治疗线。值得注意的是，有81%的患者在铂类化疗和PD-(L)1抑制剂治疗后进展。客观缓解率（ORR）构成主要终点。

在中位随访12.2个月后，确认的ORR为37.1%，分别有2.4%和34.7%的患者完全或部分缓解。疾病控制率为80.6%。81%的患者出现了不同程度的肿瘤缩小；在缓解者中，最佳肿瘤缩小的中位百分比为60%。此外，该试验证明了对sotorasib的早期且持久反应。达到客观缓解的中位时间和缓解的中位持续时间分别为1.4和10.0个月。数据截止时，有43%的缓解者仍在接受治疗且无进展。中位无进展生存期估计为6.8个月。

与治疗相关的不良事件通常较轻且易于控制，3级和4级事件的发生率较低（分别为19.8%和0.8%）。分别有7.1%和22.2%的患者需要治疗中断和剂量调整。最常报告的AE包括腹泻、恶心以及ALT和AST水平升高。根据CodeBreaK 100中包含的探索性生物标志物分析，对sotorasib的反应出现在PD-L1表达低或阴性的患者中（图1）且与STK11/KEAP1突变状态无关。比较sotorasib与二线多西他赛（docetaxel）的确认性III期CodeBreaK 200试验正在招募中（NCT04303780）。

Graph 1

图1： 根据PD-L1表达水平的对sotorasib疗法的反应

DESTINY-Lung01

在多种类型的肿瘤中，体细胞HER2突变的频率相对较低[4]。临床前模型表明，这些突变的一部分导致组成型激酶信号传导、致癌转化和增强的肿瘤生长[5]。开放标签、多中心、Ⅱ期DESTINY-Lung01研究旨在在经标准治疗后复发或标准治疗难治的、患有HER2阳性、不可切除/转移性非鳞状NSCLC患者中评估新型抗体-药物缀合物曲妥珠单抗德鲁替康（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）。DESTINY-Lung01由纳入患有HER2过表达肿瘤的患者（n = 49）的队列1和纳入患有HER2突变疾病的患者的队列2（n = 42）组成。两个队列中的患者每3周接受T-DXd 6.4 mg/kg。在WCLC 2020上，Nakagawa等人介绍了队列1的中期结果[6]。

在该接受过中位三条治疗线的经大量先前治疗的HER2过表达NSCLC患者组中，T-DXd显示出抗肿瘤活性的证据。总体ORR为24.5%，HER表达无任何明显差异。对于IHC 3+和IHC 2+患者，ORR分别为20.0%和25.6%（表）。 1名患者得到CR（2.0%），疾病控制率达到69.4%。缓解持续中位6.0个月。中位PFS和OS分别为5.4个月和11.3个月。

Table 1

作为相关问题的间质性肺疾病

安全特性总体上与先前试验的观察结果一致[7-11]。因药物相关的治疗后出现的不良事件（TEAE）导致剂量降低的情况占32.7%，而由于研究药物引起剂量中断的情况占12.2%。中性粒细胞计数减少是最常见的≥3级TEAE（20.4%），是剂量减少和中断的主要原因（各10.2%）。发生了8例（16.3%）的间质性肺病（ILD），其中观察到1、2和5级的病例分别占4.1%、 6.1%和6.1%。在ILD情况下报告的三例死亡中，一名患者的死亡原因是肺炎。总体而言，至药物相关ILD发作的中位时间为64.5天。所有病例均退出治疗， 2级和5级ILD患者使用了类固醇。作者在其结论中指出，DESTINY-Lung01中注意到的令人鼓舞的疗效结果支持在HER2过表达NSCLC患者中正在进行的T-DXd探索。将在研究中继续密切监视和积极管理ILD，随着更多后续数据的获得，将进行进一步的调查。

Smit等人报告了DESTINY-Lung01试验的队列2的发现，该队列2纳入了42名HER2突变的晚期NSCLC患者[12]。 在该组中，ORR为61.9%，疾病控制率为90.5%。证明缓解是持久的，分析时尚未达到缓解的中位持续时间。中位PFS为14.0个月。对于队列1，安全特性大体与以前的报告相符。没有发生高级ILD事件。作者认为，这些数据证明，对于需求远未满足的HER2突变型NSCLC患者，T-DXd具有成为新治疗选择的潜力。HER2突变队列扩大招募了50名患者，以便更好地在该组中表征T-DXd以及进一步支持正在进行的临床试验计划。

来那替尼（neratinib） 单独和联合使用

口服的不可逆TKI来那替尼可靶向EGFR、HER2和HER4[13]。研究表明，它在多种HER2突变和肿瘤类型中均表现出临床活性，其敏感性既依赖于组织学，又依赖于突变背景[14]。两项国际化II期试验评估了来那替尼在HER2突变型肺癌患者中的活性。PUMANER-4201在未经治疗或经治疗的IIIB/IV期HER2突变型NSCLC患者中，随机比较了来那替尼240 mg/d （n = 17）和来那替尼240 mg/d联合mTOR抑制剂替西罗莫司（temsirolimus）8 mg/周（n = 43）。开放标签的篮式SUMMIT试验（PUMA-NER-5201） 包含HER2突变肺癌患者的贯序开放标签队列，这些患者尚无治疗方法；他们接受了单独的来那替尼（n = 26）或来那替尼加曲妥珠单抗（trastuzumab）8 mg/kg，然后每周三次 6 mg/kg（n = 52）。在两项研究中，外显子20的小框内插入都是最常见的HER2突变类型（在PUMA-NER-4201和SUMMIT中分别为95%和67%）。Li等人介绍了在试验中获得的结果[15]。

分析表明，单药来那替尼在HER2突变型NSCLC中的活性有限。对于4201和SUMMIT中纳入的单药治疗队列，ORR分别为0%和4%。替西罗莫司和曲妥珠单抗的组合产生数值较高的ORR，分别为14%和8%。其中证明，在经先前治疗的患者亚组中的缓解是持久的，分别持续长达22.6个月和18.3个月。来那替尼加替西罗莫司的中位OS最长，为15.1个月。

腹泻是最常见的AE，在所有队列的> 80%的患者中发生不同等级的腹泻事件。据报告，≥3级腹泻的比例高达40%。但是，很少有降低剂量和永久性停药的情况。其他AE包括恶心、呕吐、便秘和疲劳。作者指出，正在考虑将来那替尼与其他HER2定向疗法的其他新组合用于HER2突变型NSCLC。

ARIA

在ALK阳性NSCLC患者中，对ALK TKI疗法的耐药机制的检测可能有助于选择后续治疗。ARIA研究基于通过液体活检获得的循环肿瘤DNA（ctDNA）中ALK抗性突变的存在，研究了新一代ALK TKI的活性[16]。该分析纳入了欧洲9个地区的58名患者，他们患有ALK阳性晚期NSCLC且接受过第一代和/或第二代ALK TKI先前治疗。在将要开始布加替尼（brigatinib）或劳拉替尼（lorlatinib）疗法之前采集液体活检物。根据三种ctDNA分子组评估这两种药物的活性：

  • ALK突变者（仅1个突变：单个；≥2个突变：复杂）
  • 非ALK突变者
  • 无可检测突变者。

在58名可评估患者中，分别有16名和42名接受了布加替尼和劳拉替尼。在这些亚组中，先前用克唑替尼（crizotinib）治疗者占94%和74%；先前用第二代ALK TKI治疗者的百分比分别为69%和98%。大多数患者显示两个以上的转移部位，颅内病变出现分别在88%和71%的患者中。

总体而言，在16（28%）名患者中检测到ALK突变；其中9名是单个突变，7名是复杂突变。在17%的患者中发现了其他突变，55%的患者未发现突变。ALK突变多种多样，最常见为G1202R，其次是G1269A和F1174L （图2）。每个样品中发现了1-6个突变。16名ALK突变患者中有5名曾接受艾乐替尼（alectinib），另有5名采用色瑞替尼（ceritinib）治疗，6名采用布加替尼治疗。

Graph 2

图2： 通过液体活检评估的ALK突变的亚型

根据ALK抗性突变得到的结果

不管属于哪种ctDNA分子组，随后用劳拉替尼进行的治疗均显示出活性。在ALK突变（n = 13；6.5个月）、其他突变（n = 7；7.6个月）和无突变（n = 22； 7.3个月）的患者中，中位PFS相当。 ORR分别为46%、71%和23%，而CNS中的ORR分别为56%、60%和67%。三组的中位OS分别为62.6个月、45.0个月和未达到。

相比之下，在ALK突变组中观察到的布加替尼的结果较差，但有关该队列的结论是受限的，因为该队列仅包含3个个体，患者人数总体较少。中位PFS为3.5个月，而其他突变组为6.2个月（n = 3），无突变组为8.1个月（n = 10）。ORR分别为0%、67%和22%，CNS缓解率分别为0%、100%和50%。中位OS分别为38.4个月、62.6个月和未达到。汇总这些结果，作者强调说，需要对第二代TKI疗法的最近前期使用进行类似的研究方可确认ctDNA是否可能是指导序贯治疗的生物标志物。

参考文献

  1. Biernacka A et al., The potential utility of re-mining results of somatic mutation testing: KRAS status in lung adenocarcinoma. Cancer Genet 2016; 209(5): 195-198
  2. Hong DS et al., KRASG12C inhibition with sotorasib in advanced solid tumors. N Engl J Med 2020; 383: 1207-1217
  3. Li BT et al., CodeBreaK 100: registrational phase 2 trial of sotorasib in KRAS p.G12C mutated non-small cell lung cancer. WCLC 2020, PS01.07
  4. Cousin S et al., Targeting ERBB2 mutations in solid tumors: biological and clinical implications. J Hematol Oncol 2018; 11(1): 86
  5. Bose R et al., Activating HER2 mutations in HER2 gene amplification negative breast cancer. Cancer Discov 2013; 3(2): 224-237
  6. Nakagawa K et al., Trastuzumab deruxtecan in HER2-overexpressing metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): interim results of DESTINY-Lung01. WCLC 2020, OA04.05
  7. Tsurutani J et al., Targeting HER2 with trastuzumab deruxtecan: a dose-expansion, phase I study in multiple advanced solid tumors. Cancer Discov 2020; 10(5): 688-701
  8. Tamura K et al., Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine: a dose-expansion, phase 1 study. Lancet Oncol 2019; 20(6): 816-826
  9. Modi S et al., Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2020; 382(7): 610-621
  10. Modi S et al., Antitumor activity and safety of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-low-expressing advanced breast cancer: results from a phase Ib study. J Clin Oncol 2020; 38(17): 1887-1896
  11. Shitara K et al., Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive gastric cancer: a dose-expansion, phase 1 study. Lancet Oncol 2019; 20(6): 827-836
  12. Smit EF et al., Trastuzumab deruxtecan in HER2-mutated metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): interim results of DESTINY-Lung01. WCLC 2020, MA11.03
  13. Wissner A & Mansour TS, The development of HKI-272 and related compounds for the treatment of cancer. Arch Pharm Chem Life Sci 2008; 341(8): 465-477
  14. Hyman DM et al., HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers. Nature 2018; 554(7691):189-194
  15. Li BT et al., Neratinib-based combination therapy in HER2-mutant lung adenocarcinomas: findings from two international phase 2 studies. WCLC 2020, FP14.15
  16. Mezquita L et al., The ARIA study: Activity of next-generation ALK TKIs based on ALK Resistance mutations detected by liquid biopsy in ALK positive NSCLC patients. WCLC 2020, P84.01

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