乳腺癌和宫颈癌中基于PARP和抗PD-1的策略

他拉唑帕尼(talazoparib)治疗生殖系BRCA1/2突变的乳腺癌……

乳腺癌(BC)是女性中确诊率最高的癌症,也是女性癌症死亡的主要原因[1]。 最近的研究表明,约有38%的40岁以下的三阴性乳腺癌(TNBC)女性患者在乳腺癌(BC)易感基因1或2中携带生殖系突变(gBRCA1/2m)[2]。具有gBRCA1/2mBC患者的治疗选择有限,这些基因改变的存在与确诊年轻化、疾病侵袭性、预后不佳和复发风险较高有关[3]。聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶(PARP)在单链DNA断裂的调节中起重要作用,并且由于不可修复的DNA损伤的积累,PARP抑制剂诱导肿瘤细胞死亡[4]。此外,PARP抑制剂是具有良好耐受性的口服靶向治疗药物[3]。因此,对于gBRCA1/2m人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)局部晚期或转移性BC患者,他拉唑帕尼等PARP抑制剂是对治疗手段的受欢迎补充[5]。根据关键性III期EMBRACA试验(NCT01945775)的结果,他拉唑帕尼于2018年10月在美国并于2019年6月在欧洲获得批准,用于治疗gBRCA1/2m、HER2阴性局部晚期或转移性BC成年患者[5-7]。在该试验中,他拉唑帕尼达到了其主要终点,在该群体中显示出比医师选择的化疗(PCT)显著更好的中位无进展生存期(PFS)(8.6与5.6个月;HR,0.54;95% CI,0.41-0.71;p<0.001)[5]。之前对一项调查与LONG和SHORT应答者相关的生物标志物的EMBRACA试验的分析表明,在接受他拉唑帕尼治疗的TNBC患者中,肿瘤MYC扩增与较短的总生存期(OS)相关[8]。

在2021年ASCO线上科学会议上,Ettl等人报告了一项回顾性事后分析,描述EMBRACA研究中使用他拉唑帕尼或PCT治疗后LONG和SHORT应答者的临床特点[9]。意向治疗(ITT)群体中的患者根据其缓解被分为两组:LONG应答者包括在他拉唑帕尼组中OS≥ 30个月且缓解持续时间(DOR)≥ 24个月的患者(n = 37)和PCT组中OS≥ 30个月的患者(n = 34);SHORT应答者包括任一组中PFS事件≤12周的患者(他拉唑帕尼组,n = 40;PCT组,n = 32)。在数据截止日期2019年9月30日时,观察到更高比例的LONG应答者患有激素受体阳性(HR+)BC并且未接受过针对局部晚期或转移性BC的既往化疗(CT);此外,更高比例的SHORT应答者患有TNBC并且接受过≥ 2次针对局部晚期或转移性BC的既往CT方案或铂类疗法。约有一半接受他拉唑帕尼的LONG应答者(51.4%)和91.2%用PCT治疗的LONG应答者接受了后续的抗肿瘤治疗。此外,在数据截止时,与PCT组(2.9%)相比,更多接受他拉唑帕尼的LONG应答者(43.2%)仍在接受治疗。LONG应答者的中位治疗持续时间在实验组为33.5个月,在对照组为7.6个月,而来自SHORT群组的患者在他拉唑帕尼组中仅缓解2.0个月,在PCT组中为1.4个月。由于这些发现基于有限的数据集,因此可能需要在这种条件下对更多患者进行进一步调查。

……以及治疗体细胞BRCA1/2突变的乳腺癌

国际指南推荐对在新辅助、辅助或转移性条件中用化疗预先治疗的患有带有gBRCA1/2m的转移性HER2阴性BC患者使用PARP抑制剂[10]。只有5-10%的BC存在gBRCA1/2突变,而目前PARP抑制剂的临床可用性仅限于这一群体[11]。这就带来了一个问题,PARP抑制剂对体细胞BRCA1/2m HER2阴性的局部晚期或转移性BC患者是否同样有效。在13.5%的转移性BC患者的循环无细胞DNA(cfDNA)中检测到体细胞BRCA1/2m,临床前模型表明致病性体细胞BRCA1/2突变对PARP抑制剂他拉唑帕尼敏感[12]。

一项正在进行的多中心、单臂、II期研究(NCT03990896)已启动,旨在评估他拉唑帕尼对cfDNA中可检测到体细胞BRCA1/2m转移性BC患者的疗效[13]。符合条件的患者可患有TNBC(之前有≥ 1次CT)或HR+/HER2- BC(之前有≥ 1次激素治疗)。接受铂类疗法作为新辅助或辅助治疗的患者将必须至少观察6个月的时间间隔才能符合本试验的条件。患者必须有良好的器官功能,ECOG体能状态≤2并且应当PARP抑制剂初治。患者接受他拉唑帕尼(每日1 mg)直至疾病进展或无法耐受;此外,他们在基线和每十二周使用胸部/腹部/骨盆CT和骨扫描进行连续成像,并且每四周进行一次cfDNA分析。根据RECIST v1.1的PFS被定义为主要终点,而次要终点包括客观缓解率(ORR)和根据NCI CTCAE v5.0评估的安全性。目前,两名患者正在美国马萨诸塞州综合医院 Massachusetts General Hospital)完成筛查,该研究已经在该医院开放;另外六家美国学术中心将很快跟进。

帕米帕利在HER2- BC中的持久临床活性

帕米帕利是一种口服给药的研究性选择性PARP1/2抑制剂,在晚期实体瘤患者中显示出抗肿瘤活性,且普遍耐受性良好[2,4]。临床前模型显示出良好的生物利用度和血脑渗透性[14]。一项单臂、开放标签、多中心的中国II期研究(NCT03575065)旨在评估帕米帕利在被诊断为带有有害或疑似有害gBRCA1/2m TNBC或HR+/HER2-的局部晚期或转移性HER2阴性BC,且接受过≤2条前线化疗的患者中的疗效和安全性[15]。患者以28天为周期,每日两次口服帕米帕利60 mg。试验的主要终点为由独立审查委员会(IRC)评估的根据RECIST v1.1的ORR;次要终点包括研究者评估的OR(INV-ORR)、DOR、最佳总体缓解(BOR)、PFS、临床受益率(CBR)、疾病控制率(DCR)和OS,以及安全性和耐受性。

在入组的88名患者中,76例(TNBC队列中55例,HR+队列中21例)在基线时具有可测量的疾病。患者的中位年龄为46岁(范围27-67);
48%的患者之前接受过铂类治疗。中位研究随访时间为13.8个月(TNBC队列:10.9个月,HR+队列:18.5个月)。在TNBC队列中,帕米帕利治疗显示出38.2%的确认ORR(95% CI:25.4-52.3),缓解持续中位时间为7个月(95% CI:3.9-不可估计),而中位PFS达到5.5个月(95% CI:3.7-7.3),并且中位OS为17.1个月(95% CI:13.7-不可估计)(图1A)。

在HR+队列中,中位ORR达61.9%(95% CI:38.4-81.9),中位DOR为7.5个月(95% CI:5.6-14.8),中位PFS达到9.2个月(95% CI:7.4-11.9),并且生存期数据在分析时尚未成熟(未达到;95% CI 18.1-不可估计)(图1B)。四名患者获得了完全缓解(CR),其中三名患者在TNBC队列中,一名患者在HR+队列中。总体而言,TNBC队列中的18名患者和HR+队列中的12名患者经历了部分缓解(PR)。根据IRC的评估,TNBC队列中72.7%(95% CI:59.0-83.9)和HR+队列中90.5%(95% CI:69.6-98.8)的患者实现了疾病控制。此外,在TNBC-和HR+队列中,CBR分别达到了43.6%(95% CI:30.3-57.7)和71.4%(95% CI:47.8-88.7)。

帕米帕利普遍耐受性良好,治疗期间出现的不良事件(TEAE)导致2名患者(2.3%)的剂量中断和57名患者(64.8%)的剂量减少。最常见的≥ 3级TEAE是血液学事件,包括贫血(39.8%的患者)、中性粒细胞计数减少(29.5%)和白细胞计数减少(21.6%)。在这项2期研究中获得的令人鼓舞的数据表明,帕米帕利可能是该人群可行且可耐受的治疗策略。

图1: TNBC (A)和HR+ (B)队列的中位OS。数据截止2020年10月9日

图1: TNBC (A)和HR+ (B)队列的中位OS。数据截止2020年10月9日

TBCRC 050:尼拉帕尼(niraparib)联合曲妥珠单抗(trastuzumab)

HER2在大约20-30%的BC肿瘤中过度表达[16]。除了在DNA损伤修复中的作用外,PARP1还涉及其他细胞功能,包括NF-κB等基因的共激活,这些基因调节肿瘤增殖和HER2耐药性。先前已经表明,在HER2阳性BC细胞中观察到的对PARP抑制剂的敏感性可能是由于PARP1表达升高所致[17]。在临床前模型中,通过抑制NF-kB信号传导,PARP抑制剂诱导独立于DNA修复缺陷的细胞凋亡。

TBCRC 050试验是一项多中心、单臂、Ib/II期临床研究,目前正在研究PARP抑制剂尼拉帕尼(200 mg口服)联合抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗(6 mg/kg,第1周期负荷剂量为8mg/kg)在被诊断为局部晚期或转移性不可切除HER2阳性BC的患者中的最大耐受剂量和疗效(图2)[18]。符合条件的患者必须具有根据RECIST v1.1标准的可测量疾病,已经在至少一次既往HER2靶向治疗下出现进展,表现出良好的体能状态(ECOG PS 0-1),通过ECHO或MUGA检查LVEF(左心室射血分数)≥ 50%,并具有足够的骨髓、肾和肝功能。最初接受PARP抑制剂治疗或同时接受内分泌治疗(对于ER+/HER2+患者)或带有已知gBRCA1/2 BC的患者不符合条件。允许招募疾病稳定以及经治CNS(中枢神经系统)转移和/或癌性脑膜炎的患者。主要目标是评估这种联合疗法的剂量限制性毒性(DLT)以及ORR。收集血液和组织生物标志物以评估临床益处并预测治疗反应。2021年2月开始招募;该试验计划在美国七个参与地点招募40名患者。

图2: TBCRC 050研究设计:尼拉帕尼联合曲妥珠单抗治疗转移性HER2阳性乳腺癌患者

图2: TBCRC 050研究设计:尼拉帕尼联合曲妥珠单抗治疗转移性HER2阳性乳腺癌患者

安罗替尼(anlotinib)和信迪利单抗(sintilimab)在宫颈癌中的协同作用

宫颈癌是女性中第四大最常见的恶性疾病,全球每年新诊断超过600,000例(6.5%),在该人群中每年约有340,000人死于癌症(第4位)[19]。局部晚期或转移性宫颈癌与较高的复发风险相关[20]。转移性、复发性或顽固性宫颈癌患者一线条件下的标准护理是铂类化疗,可选择添加抗血管生成剂贝伐单抗(bevacizumab);如果该标准方案失败,则几乎没有治疗选择[21]。由于大多数宫颈癌的病毒病因会损害免疫系统,因此免疫检查点抑制剂(CPI)与其他药物联合使用似乎是一种有前景的策略[20]。

在线上ASCO 2021会议上,Xu等人介绍了一种新疗法的结果,该疗法将抑制肿瘤血管生成和增殖信号传导的多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼与抗程序性细胞死亡1(PD-1)的单克隆抗体信迪利单抗相结合[22]。这项单臂II期中国研究(ChiCTR1900023015)在复发性晚期宫颈癌患者中进行,以调查安罗替尼加信迪利单抗的疗效和安全性。符合条件的患者应至少接受过一次铂类化疗,具有良好的体能状态(ECOG 0-1),其肿瘤应显示超过1%的PD-L1表达。安罗替尼口服给药(10 mg/天,d1-14,每周期21天)而信迪利单抗静脉给药(200 mg,每3周一次)。主要终点是ORR,而DCR、PFS、OS和安全性是次要终点。

总计招募了42名中位年龄为52岁(范围,47-58)的患者。在39名可评估的患者中,61.5%的患者出现客观缓解(95% CI,44.9-75.9),DCR为94.9%(95% CI,80.7-98.8)。在分析时,尚未达到中位PFS。3名患者(8%)获得CR,21名(54%)获得PR,而13名患者(33%)病情稳定(SD)(图3)。患者经历的最常见不良事件(AE)为1级或2级。3级AE为高血压(4.8%的患者)、低钠血症(4.8%)、免疫性肺炎(2.4%)和免疫性心肌炎(2.4%);未观察到4级AE。作者指出,根据所介绍的数据,安罗替尼加信迪利单抗可能代表一种潜在的新治疗选择,在复发性晚期宫颈癌患者中具有可控的安全特性;作者称将在未来提供更多数据。

图3: 安罗替尼加信迪利单抗联合治疗后获得的最佳缓解

图3: 安罗替尼加信迪利单抗联合治疗后获得的最佳缓解

AdvanTIG-202:治疗宫颈癌的新型组合

考虑到在高达80%的宫颈癌中PD-L1表达率升高[23],PD-1/PD-L1抑制剂等免疫CPI可能是改善复发性和/或转移性宫颈癌患者临床结局的一种新型治疗选择。然而,近期研究在该人群中仅显示出适度疗效[24-26]。用抗TIGIT和抗PD1单克隆抗体双重靶向肿瘤可能是提高检查点抑制临床益处的有效策略。TIGIT(具有免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域的T细胞免疫受体)是一种共抑制性免疫检查点受体,在各种肿瘤细胞中的T细胞和自然杀伤(NK)细胞上上调[27]。Ociperlimab是一种新型研究性抗TIGIT单克隆抗体。结合并阻断在活化免疫细胞上表达的PD-1受体的人源IgG4单克隆抗体,替雷利珠单抗(tislelizumab),已于2019年12月在中国获得批准,并结合多种抗癌药剂在一项广泛性临床项目中有所涉及[28]。

T多中心、开放标签、随机化、II期研究AdvanTIG-202(NCT04693234)旨在研究在替雷利珠单抗的基础上添加ociperlimab的临床益处。该试验将在亚洲约100个中心招募约167名宫颈癌(鳞状细胞癌、腺鳞癌或腺癌)患者,这些患者在针对复发性或转移性疾病接受至少一条在先化疗线后出现进展[22]。在第1部分中,80名患者将随机(1:1)接受ociperlimab(900 mg静脉内[IV])联合替雷利珠单抗(200 mg IV),每三周一次,或在第2组中接受替雷利珠单抗单药治疗(相同剂量),直至疾病进展、不可接受的毒性或撤回同意(图4)。在第2部分中,第1组将增加87名肿瘤可评估PD-L1表达的患者。根据IRC的RECIST v1.1的ORR构成主要终点,而次要终点包括研究者评估的ORR、DOR、DCR、PFS、达到缓解时间(TTR)、CBR、OS、安全性和耐受性;探索性终点是与健康相关的生活质量 HRQoL),以及生物标志物与患者预后和缓解或肿瘤耐药性的关联。

图4: AdvanTIG-202研究的研究设计

图4: AdvanTIG-202研究的研究设计

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