在众多靶标和方案中寻找出路
专访:Stephen Opat, MD, 澳大利亚墨尔本莫纳什大学莫纳什健康临床科学学院

Stephen Opat, MD,
澳大利亚墨尔本莫纳什大学
莫纳什健康临床科学学院
慢性淋巴细胞性白血病患者在哪种情况下可以实现长期无治疗的缓解?
在这里我想强调两个因素。第一个因素涉及有利的疾病生物学。免疫球蛋白基因突变或者缺乏TP53突变或17p缺失的患者更有可能获得无治疗的缓解。 另一个主要因素是能够引起深度缓解的治疗,通常是联合疗法。从历史上看,氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗方案是金标准,可以使患者获得深度缓解。但是,我们有几个固定持续时间的选项。CLL14研究调查了维奈托克加阿托珠单抗,而CAPTIVATE评估了依鲁替尼加维奈托克。此外,还测试了阿卡替尼、维奈托克和阿托珠单抗的组合。这些组合在很大比例的患者中实现了无法检测到的最小残留疾病[1-4],这与长期的无治疗缓解相关。
您对从现在起3年内BTK抑制对B细胞恶性肿瘤的管控有何看法?
这个问题非常难。如果你查看数据,就会发现在研究CLL/SLL患者的一线依鲁替尼治疗的RESONATE-2试验中,有70 %的患者在最近公布的5年更新时无进展[5]。但是,当中仅60 %仍在接受研究药物。随访时间仍然相对较短。我认为单药BTK抑制剂对于一些患者,尤其是合并症患者,将是一个不错的选择。据称组合往往有更多的副作用;例如,如果将维奈托克与其他药物联用,则嗜中性粒细胞减少的发生率会更高。一些较新的BTK抑制剂具有良好的安全特性,因此可能更适合长期使用。许多长期毒性还有待阐明。存在感染、高血压和心律不齐的风险,并且还存在关于第二原发性恶性肿瘤的问题。连续给药的BTK抑制剂是一种选择,限时联合治疗是另一种选择;确实很难说哪一个更胜一筹。但是,许多患者已经接受了BTK抑制剂疗法多年,并且已经实现了很好的疾病控制。
从目前的角度来看,B细胞恶性肿瘤中免疫检查点抑制的优势和局限性是什么?
这个领域仍然较新。在原发性纵隔淋巴瘤和霍奇金病中我们已经看到了很好的缓解[6-8]。但是迄今为止,大多数研究都涉及PD-1和PD-L1检查点,还有许多其他抑制性受体(例如CTLA-4、TIM-3、TIGIT和BTLA)可以探索。还包括激动剂受体4-1BB、LAG-3、OX40和CD27,巨噬细胞检查点CD47和NK配体。这些药物的主要问题是诱导可能涉及任何器官系统的自身免疫。免疫相关的毒性包括皮疹、结肠炎、肺炎,甚至是内分泌功能不全。
免疫检查点抑制的整个领域都是一个奇妙的新兴领域。但我们的认知甚少,还有很长的路要走。一些患者已经在受益,我认为一旦我们确定了最佳组合是什么以及应该在哪些患者中使用,将会有更多的患者受益。
参考文献
- Al-Sawaf O et al., Fixed-duration venetoclax-obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocyctic leukaemia: follow-up of efficacy and safety results from the multicenter, open-label, randomized phase 3 CLL14 trial. EHA 2020, abstract S155
- Wierda WG et al., Ibrutinib plus venetoclax for first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia/small lymphocyctic lymphoma: 1-year disease-free survival results from the MRD cohort of the phase 2 CAPTIVATE study. ASH 2020, abstract 123
- Woyach JA et al., Acalabrutinib in combination with venetoclax and obinutuzumab or rituximab in patients with treatment-naïve or relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. ASH 2020, abstract 1312
- Davids MS et al., Updated safety and efficacy results from a phase 2 study of acalabrutinib, venetoclax and obinutuzumab (AVO) for frontline treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL). ASH 2020, abstract 2216
- Burger JA et al., Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study. Leukemia 2020; 34: 787-798
- Zinzani PL et al., Nivolumab combined with brentuximab vedotin for relapsed/refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma: efficacy and safety from the phase II CheckMate 436 Study. J Clin Oncol 2019; 37: 3081-3089
- Moskowitz AJ et al., Brentuximab vedotin and nivolumab for relapsed or refractory classic Hodgkin Lymphoma: long-term follow-up results from the single-arm phase 1/2 study. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 238
- Kuruvilla J et al., Effect of pembrolizumab monotherapy compared with brentuximab vedotin on patients with relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma by prior lines of therapy: an exploratory analysis of the randomized phase 3 KEYNOTE-204 study. ASH 2020, abstract 1158
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PD-1抑制和(非)霍奇金淋巴瘤:在新兴领域的结果可期
纵隔灰区淋巴瘤(MGZL)是一种非常罕见的非霍奇金淋巴瘤,主要出现在年轻男性中。该病表现出在结节性硬化经典霍奇金淋巴瘤(cHL)与原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)之间的过渡特征。 但是,与PMBL相比,MGZL患者的常规化疗后生存率较差[4]。II期Checkmate 436试验已经在成年r/r PMBL患者中确定了抗PD-L1抗体纳武单抗联合抗体-药物缀合物 维布妥昔单抗(brentuximab vedotin,BV)的高缓解率。
在众多靶标和方案中寻找出路
在这里我想强调两个因素。第一个因素涉及有利的疾病生物学。免疫球蛋白基因突变或者缺乏TP53突变或17p缺失的患者更有可能获得无治疗的缓解。 另一个主要因素是能够引起深度缓解的治疗,通常是联合疗法。从历史上看,氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗方案是金标准,可以使患者获得深度缓解。但是,我们有几个固定持续时间的选项。CLL14研究调查了维奈托克加阿托珠单抗,而CAPTIVATE评估了依鲁替尼加维奈托克。此外,还测试了阿卡替尼、维奈托克和阿托珠单抗的组合。
套细胞淋巴瘤患者中的先进疗法
套细胞淋巴瘤(MCL)的典型特征在于一线标准护理方案后的高复发率,它是一种侵袭性、罕见的B细胞非霍奇金淋巴瘤。基于单组、开放标签、多中心、II期ACE-LY-004研究,第二代高选择性BTK抑制剂阿卡替尼已在美国被批准用于治疗经过≥1种先前疗法的MCL患者[5] 。 在ASH 2020上,Wang等人报告了在经过额外一年的随访后,该试验更新的疗效和安全性结果[6]。总计招募了124名r/r MCL患者。在38.1个月的中位随访时,仍有55(44 %)名患者接受研究,其中24(19 %)名患者仍接受阿卡替尼治疗。
从多种角度尝试治疗边缘区淋巴瘤
约10 %的非霍奇金淋巴瘤被分类为边缘区淋巴瘤(MZL)。这是一种异质性恶性肿瘤,由次级淋巴滤泡边缘区域的记忆B细胞引起,具有三种主要的亚型(即结外、结内、脾脏)。 由于其稀有性和异质性,难以确定MZL患者的最佳治疗策略。晚期疾病在很大程度上被认为是无法治愈的,具有持续的复发和缓解模式。但是,在2020年ASH大会上介绍的II期数据表明,新的治疗选择,例如BTK抑制剂泽布替尼和PI3Kδ抑制剂parsaclisib,有可能改变相当一部分患者的病程。
来自B细胞恶性肿瘤靶向治疗早期临床试验的见解
Richter转化(RT)描述了CLL/SLL向弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或霍奇金淋巴瘤的转化,是一种发生在大约5-7 %的CLL病例中的罕见事件[1]。 但是,缺乏明确的护理标准,一旦用利妥昔单抗加化疗难以治疗,患者的结果通常很差。一种新的策略是合成致死方法,该方法描述了同时抑制导致细胞死亡的多种途径。主要异常途径和补偿途径均被抑制。
CLL患者管理:BTK抑制及其他
BTK抑制剂、Bcl-2抑制剂维奈托克(venetoclax)和诸如阿托珠单抗(obinutuzumab)等抗CD20抗体已大大改变了慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的治疗前景。依鲁替尼,作为BTK抑制剂类的第一代代表,是主要治疗手段,但其明显的缺点导致引入了第二代药物。 阿卡替尼(acalabrutinib)已在美国和欧洲获得批准用于治疗CLL患者,而泽布替尼则在2020年在中国被批准用于该适应症。