在 KRAS 突变 NSCLC 中使用司美替尼(selumetinib)未取得III 期获益

KRAS 的致癌突变界定了 NSCLC 中最大的基因组亚型(图)。该患者群组从化疗得到的临床获益似乎低于总体NSCLC 人群。目前没有针对 KRAS 突变肺肿瘤患者的特异性靶向治疗。然而,KRAS 突变与收敛于 MEK1/2 的RAS/RAF/ MEK/ERK 通路的激活相关,使得 NSCLC 中的 KRAS 突变成为口服 MEK1/2 抑制剂司美替尼的潜在标靶。实际上,在 II 期试验中,与安慰剂加多西他赛(docetaxel)相比,司美替尼与多西他赛组合使用显示出令人鼓舞的活性,显著提高了PFS 和 ORR [1]。
因此, III 期 SELECT-1 研究在一线治疗失败后的 KRAS 突变晚期NSCLC(IIIB-IV 期)患者中测试了每日两次 75 mg 司美替尼联合多西他赛相比安慰剂加多西他赛的作用[2]。研究者评估的 PFS 被定义为主要终点。总体上,对 510 名患者进行了随机分配。SELECT-1 是针对 KRAS 突变NSCLC 患者的二线治疗首次开展和规模最大的前瞻性 III 期随机化双盲试验。

图:肺腺癌的分子亚型

图:肺腺癌的分子亚型

然而,PFS 在治疗组之间没有显著差异(使用司美替尼联合多西他赛 和单纯使用多西他赛分别为 3.9 个月与2.8 个月;HR,0.93)。这也适用于OS(分别为 8.7 个月与 7.9 个月;HR,1.05)。关于 PFS 和 OS,没有证据表明亚组治疗具有统计学显著的相互作用。在实验组中,ORR 得到数值上的改善(证实反应,13 % 与9 %);然而,反应仅持续 2.9 个月(相比对照组为 4.5 个月)。司美替尼联合多西他赛的安全特性与多西他赛的历史数据和司美替尼的新增数据一致。 目前,关于 II 期结果没有转化为 阳性 III 期研究的原因尚无明确定论。针对不同 KRAS 密码子突变以及 PD-L1、LKB1 和 TP53 状态的探索性分析正在进行或计划当中。

参考文献

  1. Jänne PA et al., Selumetinib plus docetaxel for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung cancer: a randomised, multicentre, placebocontrolled, phase 2 study. Lancet Oncol 2013; 14: 38-47
  2. Jänne PA et al., Selumetinib in combination with docetaxel as second-line treatment for patients with KRAS-mutant advanced NSCLC: results from the phase III SELECT-1 trial. ESMO 2016, abstract LBA47_PR

More posts

SCLC:基因组改变为靶向方法铺平道路

转移性疾病的快速生长和早期发展是小细胞肺癌(SCLC)的特征,而小细胞肺癌占到所有肺癌病例的大约15 %。局限期疾病有可能通过放化疗获得治愈。然而,68 %的患者存在广泛期 SCLC(ES-SCLC)。虽然观察到对铂基化疗和放疗的高初始反应,但通常会发生化疗难治性疾病复发。 目前,缺乏对复发性 SCLC 的有效疗法是肺癌患者治疗中未得到解决的最大需求之一。

罕见驱动突变:小患者人群中的可喜结果

除了 ALK 融合突变和 EGFR 突变,对NSCLC 患者遗传谱的研究已经确定了其它可能用于额外靶向治疗的突变。其中,ROS1 和 RET 重排均发生在1 %到 2 %的 NSCLC 患者身上。 克唑替尼(crizotinib)已知不仅靶向ALK,还尤其靶向 ROS1。在进行中的 I 期开放标签 PROFILE 1001 研究中,ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者接受 每日两次 250 mg 克唑替尼治疗。初步结果证实,以 ROS1 为靶标是 ROS1重排 NSCLC 中可行的策略 。

EGFR 靶向疗法:在正确的时间使用在正确的患者身上

大约 11 % 的非小细胞肺癌(NSCLC)白种人患者具有携带EGFR 突变的肿瘤,该突变发生于EGFR 基因的外显子 18、19、20 和 21中。常见的突变包括外显子 19 框内缺失和外显子 21 Leu858Arg 点突变(L858R)。已知外显子 20 插入会介导耐药性[3]。对于其它更罕见的突变,可用数据很少。 激活的 EGFR 突变使肺肿瘤对EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)疗法敏感。不可逆 ErbB 家族阻断剂阿法替尼(afatinib)以及可逆 EGFR TKI吉非替尼(gef itini b)和埃洛替尼(erlotinib)已被批准用于晚期 EGFR突变阳性 NSCLC 患者的一线治疗。

“靶向抑制血管生成可以延长生命”

血管生成是非常重要的癌症进展驱动因素。一些癌症特别依赖于新血管系统的发育才能够生长和转移,因此靶向抑制血管系统是非常有用的。已经有贝伐单抗(bevacizumab)等主要用于一线治疗的抗血管生成化合物可供使用,而现在我们还拥有了与化疗一起应用从而提高疗效的二线药物。当向多西他赛等常用化疗剂添加抗VEGFR-2 抗体雷莫卢单抗(ramuciru- mab)和三重血管激酶抑制剂尼达尼布(nintedanib)时,它们确实可以提高总生存率(OS)。

克唑替尼(crizotinib)失效后,新一代 ALK 抑制剂表现优异

ALK 融合基因阳性肺癌在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的发生率达5 % [1]。ALK 抑制剂克唑替尼在 ALK阳性晚期 NSCLC 患者身上显示出显著的初始疗效。 然而,大多数患者最终产生耐药性,其中中枢神经系统(CNS)是最常见的首先进展部位之一。这些患者中大约有一半人在克唑替尼治疗期间发展成 CNS 转移。新一代 ALK 抑制剂代表了在使用克唑替尼时发生疾病进展的患者的有效选择。

免疫检查点抑制:图景正慢慢变得完整

抗 PD-1 抗体派姆单抗(pembrolizumab)已被批准用于治疗PD-L1 表达晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。KEYNOTE-024 研究的重点集中在派姆单抗与铂类双药化疗的一线比较[1]。化疗方案包括 5种选择,其中两种(培美曲塞(pemetrexed)联合卡铂(carboplatin );培美曲塞联合顺铂(cisplatin))仅用于非鳞状 NSCLC。总共 305 名患者在 16 个国家的 142 个地点随机分组。该人群在 PD-L1 表达方面富集,因为一个关键的资格标准是 PD-L1 肿瘤比例得分(TPS)≥ 50 %(即,在至少 50 %的肿瘤细胞上存在 PD-L1 表达)。