序言

Frances A. Shepherd

Frances A. Shepherd

亲爱的同事们,

我在肺癌治疗领域的职业生涯开始之初,正值虚无主义盛行之时,而针对晚期疾病的标准方法还是由各种最佳支持性措施构成。那时尚没有任何受益大于毒性的治疗方法。化学疗法的到来终于使得生存的可能性得以提高;此外,这一策略还能够缓解症状和改善患者的生存质量。自此以后,以铂类为基础的化学疗法业已成为首选一线治疗方案。
在至少十年里,人们在各种试验中对双药化疗进行了比较,但是都没有得出相比而言更优异的临床疗效。最值得注意的是,对于晚期疾病患者而言,治愈仍然遥不可及。然而,我们必须清楚,所有这些试验都是在对驱动突变的分子检测出现之前进行的。另外,基于组织学亚型的选择是随着血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂贝伐单抗的引入才产生的,而这种药物在鳞状细胞癌患者的身上引起了严重的毒性反应。针对先前进行的培美曲塞试验的复检显示该化学疗法在非鳞状细胞疾病中效果显著,而培美曲塞在鳞状细胞癌患者亚组的表现甚至劣于对比组。这是首次定性相互作用实验,与描述不同疗法疗效程度的定量相互作用形成对照。
今天看来,许多分子变化都可促使肺癌的发展已成为广为人知的常识。我们已经识别出一些关键路径,而靶向药物已成为我们的医疗手段中不可或缺的一员。现在,患者可以期望通过一线化疗、二线化疗和三线分子靶向治疗而在生存期方面获益。

对于带有表皮生长因子受体(EGFR)激活突变的患者,首选一线治疗方案并非化疗,而是使用埃罗替尼、吉非替尼或阿法替尼进行的EGFR 酪氨酸激酶抑制剂疗法。然而,耐药性总是不可避免地出现,原因经常是由于出现 T790M 突变。研究已经发现针对这一现象的对策,目前有许多药物正在 T790M 突变条件下经受测试,结果表现出良好的前景。
尽管如此,既定的可施药分子靶点几乎仅限于腺癌,而且往往局限于终生非吸烟者所患癌症;而对于鳞状细胞癌患者,目前尚缺少切实有效的靶向疗法。由于对样品的回顾性分析已经不再适宜,因此要求科学界挺身而出应对挑战,致力鉴别驱动突变和耐药突变的研究前沿。
免疫疗法代表着一种激动人心的新选择,特别是对于鳞状细胞癌患者以及既往和现时吸烟者尤为如此。在CheckMate 017 试验中,PD-1 抑制剂纳武单抗(nivolumab)在经先前治疗的晚期鳞状细胞肺癌患者群体中显示出与 PD-L1 表达无关的具有临床意义和统计显著性的总生存期获益。在另一 PD-1 抑制剂派姆单抗(pembrolizumab)和一种 PD-L1 抑制剂 atezolizumab 的试验中有报告相似的结果,但是在这些研究中,疗效似乎仅限于带有表达 PD-L1 的肿瘤的患者。 这些新检查点抑制剂被证实有效 标志着治疗格局中巨变的开始。在当前,免疫疗法正在前线治疗中,甚至在辅助治疗中接受评估,并以提高治愈率为目标。
肺癌治疗领域在过去十年中取得的发展使我们有充分的理由感到乐观。虚无主义已烟消云散,取而代之的是巨大的进步和革新。早期发现、增强患者甄选以及分子靶向有望将治愈的希望转变成为众多患者的现实选择。

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免疫疗法:毒性管理

免疫检查点抑制剂的毒性从根本上源于它们是以一种生理学方式促进 T 细胞活性。“免疫系统的放大导致自体免疫性疾病,”Ross Soo 解释称(Ross Soo 身为医学博士,FRACP,就职于新加坡国立大学癌症研究所)。 常见不良事件(AE)包括疲劳、厌食和关节痛。表示免疫相关不良事件(irAE)的英文术语通常以-itis 或-opathy 结尾。

“PD-L1 表达如噩梦般复杂”

在免疫疗法中有两个问题紧密关联于生物标志物这一主题。首先,所有试图定义生物标志物的尝试都主要集中在作为疗效标志的反应性上。但是我们必须认识到,免疫疗法并不是靶向疗法,而且在这种治疗中并不一定能够观察到快速的肿瘤缩小。一种免疫疗法的疗效是由持久的肿瘤稳定所定义的。我们不得不对反应率在此是否为合适的终点提出质疑。 第二个问题是确定在免疫疗法中开发生物标志物的必要性。

免疫疗法:大量预治疗之后令人瞩目的抗肿瘤活性

抗 PD-1 抗体派姆单抗( pembrolizumab )和纳武单抗(nivolumab)已被证明对肺癌具有活性。派姆单抗是一种抗 PD-1 的高亲和力人源化单克隆 IgG4κ 抗体,其能够阻止带有 PD-L1 和 PDL2 的受体发生相互作用。KEYNOTE-001 试验证明,派姆单抗对晚期 NSCLC 具有显著的抗肿瘤活性,其在 PD-L1 肿瘤比例评分(TPS)方面的结果得到提高,达 ≥50% 。TPS 反映了 PD-L1 在肿瘤上的表达。≥50%的界限是利用来自KEYNOTE-001 的独立训练和验证数据集确定的。

寡转移疾病患者的风险与机会

在全身治疗不断进步的背景下,对于患有有限数目血行转移瘤的 NSCLC 患者的潜在治愈期望与日俱增。Suresh Senan 博士(MRCP、FRCR 就职于荷兰阿姆斯特丹 VU 大学医学中心[1])解释称:“大多数研究将寡转移定义为一到三个或者一到五个病灶”。根据临床情况,存在同时性(在原发性肿瘤诊断时检出的)和异时性(在对原发性肿瘤治疗后出现的)寡转移瘤。如 Senan 博士所指出,能够区分这这两者的时间间隔不是标准化的,但通常使用 6-12 个月的时间跨度。

使用 EGFR TKI 疗法后的疾病进展:在埃罗替尼、吉非替尼和阿 法替尼之后还有哪些手段?

获得性耐药的最常见机制是在 EGFR基因的外显子 20 内发生的 T790M 突变(图 1)。当出现这种突变时,通常会发生无痛缓慢肿瘤生长[2]。在ESMO 亚洲大会的一场研讨会上,来自美国波士顿 Dana Farber 癌症研究所 Lowe 胸部肿瘤中心的 Pasi A. Jänne博士解释称:“可能有必要进行反复成像来确定病情进展”。 T790M 通过一种不同寻常的耐药机制而产生作用,在此过程中它会改变 EGFR 受体对其天然基质 ATP 的亲和力。尽管像吉非替尼和埃罗替尼这类药物作为竞争性抑制剂,在结合位点处排挤 ATP 结合,但是在这种突变的存在下,受体表现出对 ATP 的更大亲和力。

EGFR 突变阳性非小细胞肺癌:扩大用于既定治疗方案的数据 池

伴有激活的表皮生长因子受体(EGFR )突变的非小细胞肺癌(NSCLC)代表了肺癌的一个确定的分子亚型,该亚型能够用 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)疗法进行靶向治疗。埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)和阿法替尼(afatinib)都已被批准作为 EGFR 突变阳性NSCLC 的一线治疗选择。第一代 TKIs埃罗替尼和吉非替尼通过可逆抑制EGFR 来发挥效用,而第二代 TKI 阿法替尼则通过不可逆抑制更广泛的信号级联来起到 ErbB 家族阻断剂的作用。