治疗胃癌的新方法
LEAP-005:乐伐替尼(lenvatinib)加派姆单抗(pembrolizumab)治疗胃癌
2020年,胃癌的新诊断病例超过100万,在最常见的恶性疾病中排名第五(5.6%),占全球癌症死亡人数的近8% [1]。
多队列、非随机化、开放标签、II期LEAP-005研究(NCT03797326)旨在评估抗血管生成多激酶抑制剂乐伐替尼加抗PD-1抗体派姆单抗的组合在既往接受过治疗的晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。在七个不同的队列中,胃队列的结果已在线上科学ASCO 2021会议上公布[2]。资格标准为患有经确认的转移性和/或不可切除的胃癌(GC)的成年人,他们之前接受了至少两线治疗,根据RECIST v1.1患有可测量的疾病,具有良好的表现状态(ECOG PS 0-1),并提供了可评估PD-L1(程序性细胞死亡配体1)表达的组织样本。患者在长达35个周期(约2年)中或直到确认疾病进展、不可接受的毒性或撤回同意之前每天服用乐伐替尼(20 mg,口服),同时每三周接受一次派姆单抗(200 mg,IV);如果患者经历临床获益,乐伐替尼可以持续给药两年以上。根据RECIST v1.1标准由盲法独立中央审查(BICR)评估的客观缓解率(ORR)和安全性是共同主要终点。次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)、PFS(无进展生存期)和OS(总生存期)。
在招募的31名符合条件的患者中,平均年龄为62岁(范围,28-83),其中大多数(87%)为男性,71%的患者合并PD-L1阳性评分(CPS)≥ 1。在分析时(2020年4月10日),患者接受治疗的时间为7.0个月(范围,1.9-11.9)。研究人群实现了10%(95% CI, 2-26)的ORR和48%(95% CI, 30-67)的DCR;总共有1名患者(3%)获得完全缓解(CR),2名患者(6%)获得部分缓解(PR),12名患者(39%)病情稳定。中位DOR尚未达到。中位PFS为2.5个月(范围,1.8-4.2;6个月率,22%),中位OS为5.9个月(范围,2.6-8.7;6个月率,46%)(图1)。在≥ 20%的患者中观察到的最常见的治疗相关不良事件(TRAE)为腹泻(26%)和疲劳(26%)。7名患者(22%)经历了免疫介导的AE,包括甲状腺功能减退(n = 5)和甲状腺功能亢进(n = 2)。总共有12名患者(39%)经历了3级AE,而没有观察到严重程度4级的AE;一名患者死于被研究者认为与肿瘤相关的胃肠道出血。
根据这些数据,乐伐替尼加派姆单抗的组合显示出有潜力的抗肿瘤活性和可控的安全特性;因此,胃队列的招募已扩增至100名患者。
图1: LEAP-005研究中胃癌患者的中位PFS和中位OS
PARALLEL 303:帕米帕利(pamiparib)作为维持性单药治疗GC
一些胃癌存在铂敏感性以及基因组不稳定性(HRD,同源重组缺陷)。考虑到具有HRD的细胞对聚(ADP-核糖)聚合酶蛋白(PARP)抑制敏感[3],使用PARP抑制剂作为铂类化疗后的维持治疗可能是一种有效的治疗策略。PARP抑制剂在其他显示铂敏感性和HRD水平更高的癌症中的疗效已有描述,包括作为维持治疗[4-6]。帕米帕利是一种试验性PARP抑制剂,对HRD细胞敏感,在晚期实体瘤的早期临床研究中证明了其有效性和耐受性[7,8]。
双盲、随机化、全球、II期PARALLEL303研究(NCT03427814)比较了帕米帕利与安慰剂作为维持治疗在应答者中的有效性、安全性和耐受性,应答者被定义为铂类一线化疗后PR≥ 4周或CR [9]。符合条件的患者经组织学确认为无法手术的局部晚期或转移性GC(胃或胃食管交界处的腺癌),并在全球128个地点入组。主要终点是根据RECIST v1.1的PFS,而至后续治疗时间、ORR、DOR、达到缓解时间、OS和安全性是次要终点。有关PFS和安全性的数据已在ASCO 2021上公布。
总体而言,136名患者1:1随机化接受帕米帕利(口服60 mg,每日两次)或安慰剂(每日两次),周期为28天。在分析时,51.5%的患者仍在参与研究,16.9%的患者仍在接受治疗。两组中约8.0个月的中位随访后,研究药物的中位PFS比安慰剂更长,但也没有显著差异(3.7与2.1个月;HR,0.799;p = 0.1428)。对于两组之间的中位OS(帕米帕利的10.2个月与安慰剂的12.0个月)或ORR(分别为7.7与6.3)而言,未观察到显著的临床获益。帕米帕利治疗患者的贫血(36.6%)和恶心(32.4%)以及对照组的腹痛(18.5%)是最常观察到的治疗期间出现的不良事件(TEAE)。TEAE导致研究组11.3%(n = 8)的患者和安慰剂组3.1%(n = 2)的患者治疗中止。尽管帕米帕利在本研究中没有达到其主要终点,但其显示出与其他PARP抑制剂一致的可控安全特性,并且没有检测到新的安全性信号。
GC二线治疗中的生物标志物相关性
在III期GOLD研究中,对于治疗患有胃和胃食管交界处肿瘤且在前线治疗后进展的患者而言,与单独紫杉醇相比,奥拉帕尼(olaparib)加紫杉醇组合没有达到其主要终点—OS改善[10]。PARP抑制剂奥拉帕尼不仅诱导DNA损伤和细胞死亡,而且还参与了PD-L1的上调。基于这些发现,作者假设细胞毒性化疗(紫杉醇)加PARP抑制剂(奥拉帕尼)加免疫检查点抑制剂(度伐鲁单抗(durvalumab))的组合可能会增强在胃癌中的抗肿瘤活性[11]。因此,设计了一项以生物标志物为导向的研究,来探索肿瘤环境的变化,并评估添加抗PD-L1是否可能增强抗肿瘤活性。
一项正在进行的II期试验(NCT03579784)正在招募具有可测量病灶和经组织学确认不可切除GC的患者,这些患者之前一次化疗失败。既往接触过抗PD(L1)-1或PARP抑制 剂的患者被排除。按照图2描述的给药方案,患者接受奥拉帕尼(150 mg,每日两次,第1-28天)加紫杉醇(80 mg/m² 静脉内,IV,第1/8/15天)共四个周期,并在第2至第4周期加用度伐鲁单抗(1.5g IV,第1天)。在进展时,必须进行活检;此外,在每个治疗周期收集血液样本进行生物标志物分析。根据RECIST v1.1的DCR是主要研究终点,而关键次要终点包括ORR、PFS、OS、生活质量 QoL)和安全性。该试验计划在韩国招募40名患者。
图2: 度伐鲁单抗联合奥拉帕尼和紫杉醇的研究设计
切除GEA患者的辅助治疗
食管癌是全球癌症死亡的第六大常见原因;2020年,胃癌和食管癌共导致超过130万人死亡[1]。对于可切除的胃食管癌(GEA)患者,ESMO指南推荐将新辅助化疗作为标准治疗[12,13],术后也可进一步施用;然而,这种方案会导致次优结果。在CheckMate 577研究中,使用抗PD-1(程序性细胞死亡蛋白1)纳武单抗(nivolumab)的辅助免疫治疗已证明对接受新辅助化疗的GEA低危患者有效[14]。此外,纳武单抗和CTLA-4抑制剂伊匹单抗(ipilimumab)联合治疗对晚期GEA显示出抗肿瘤活性。GEA高危患者被定义为出现淋巴结转移或显微镜下不完全手术切除(R1)的患者。根据先前提供的数据,高危GEA患者在切除后接受这种双重辅助免疫治疗,可能比接受标准术后化疗的患者有更好的无病生存期(DFS)[15]。
在国际性、开放标签、随机化、II期EORTC VESTIGE研究(NCT03443856)中,纳武单抗加伊匹单抗对比化疗作为高危GEA患者的辅助治疗目前正在接受研究[16]。在两个月的术后恢复期后,符合条件的患者 1:1随机化接受一年的纳武单抗(3 mg/kg IV,每两周一次)加伊匹单抗(1 mg/kg IV,每六周一次)或与术前相同的化疗方案(图3)。主要分析DFS,次要评估OS、安全性、毒性和QoL。由于招募工作于2019年8月开始,截止2021年5月,已经在欧洲和以色列的22个地点招募了240名计划患者中的95名。
图3: EORTC 1707 VESTIGE试验设计
REFERENCES
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