靶向MSI-H/dMMR肿瘤的抗PD-1化合物

Keynote-158:派姆单抗治疗MSI-H/dMMR实体瘤的最新进展

准确及时地修复DNA对于维持遗传稳定性至关重要[1]。 微卫星是重复的DNA序列,特别容易出现复制错误,这通常由错配修复系统修复[2]。错配修复缺陷肿瘤(dMMR)在微卫星中携带许多突变,导致微卫星不稳定性水平高(MSI-H)[3]。MSI-H/dMMR肿瘤具有免疫原性,触发免疫检查点蛋白如程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的上调;这些肿瘤最近被证明对PD-1阻断有反应[4, 5]。基于KEYNOTE-158研究的结果,抗PD-1抗体派姆单抗是2017年批准的首个免疫检查点抑制剂(CPI),用于在先前标准疗法发生进展后治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤[3, 6]。KEYNOTE-158试验(NCT02628067)是一项多队列、开放标签、非随机化II期研究,该研究在从全球21个国家的81个研究中心招募的泛肿瘤患者中评估了派姆单抗 [7]。在所有队列中,该研究证明了233名既往接受过治疗的MSI-H/dMMR实体瘤患者的临床获益:根据RECIST v1.1并经独立中央放射学审查评估的主要终点—总缓解率(ORR)为34.3%,中位无进展生存期(PFS)为4.1个月,中位总生存期(OS)为23.5个月[3]。

在线上ASCO 2021会议上,Maio等人介绍了在具有晚期非结直肠实体瘤的MSI-H患者(队列K)中进行的KEYNOTE-158试验的额外22个月的随访 [8]。MSI-H/dMMR状态从肿瘤组织样本中进行局部评估,通过免疫组织化学(IHC)定义为4种MMR蛋白中≥ 1种缺失,或根据聚合酶链反应(PCR)定义为5种微卫星标记的≥ 2种等位基因位点大小变化。符合条件的患者接受派姆单抗(200 mg每三周一次)长达两年或直至疾病进展、不可接受的毒性、研究者决定或撤回同意。次要终点包括缓解持续时间(DoR)、PFS、OS、安全性和耐受性。

队列K包括多种肿瘤类型,如子宫内膜癌(22.5%)、胃癌(14.5%)、小肠癌(7.4%)、卵巢癌(7.1%)、胆管癌(6.3%)和胰腺癌(6.3%)。在该队列的351名入组患者中,27名(8.4%)具有确认的完全缓解(CR),72名(22.4%)具有部分缓解(PR),61名(19.0%)疾病稳定(SD)。321名符合条件的患者的ORR为30.8%(95% CI,25.8-36.2)。总体而言,70.1%的患者在36个月时有持续缓解。中位PFS为3.5个月(95% CI,2.3-4.2),估计的36个月PFS率为 4.0%。分析时,中位OS为20.1%(95% CI,14.1-27.1),估计的36个月OS率达39.1%(图1)。

安全特性与之前的分析一致。64.7%的患者发生治疗相关不良事件(TRAE);12.0%的患者经历≥ 3级TRAE。5%或更多患者中最常见的AE是瘙痒(14.5%)、疲劳(12.3%)和腹泻(11.7%)。免疫介导的AE和输注反应发生在20.2%的患者中(4.8%的患者≥ 3级),并导致2名患者因心肌炎和吉兰-巴雷综合征而死亡。

派姆单抗在患有晚期MSI-H/dMMR非结直肠癌的接受大量预治疗的研究人群中显示出持续的临床益处和可控的安全特性。

图1: KEYNOTE-158(队列K)的更新PFS和OS Kaplan-Meier曲线

图1: KEYNOTE-158(队列K)的更新PFS和OS Kaplan-Meier曲线

替雷利珠单抗:实体瘤的新治疗选择

替雷利珠单抗是一种独特设计的人源化免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体,对PD-1具有高亲和力和结合特异性[9],并在包括MSI-H/dMMR实体瘤在内的实体瘤患者中具有高抗肿瘤活性。这种抗PD-1抗体被设计成最大限度地减少与巨噬细胞上Fcγ受体(FcγR)的结合,这可能是通过消除抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)来规避抗PD-1疗法耐药性的潜在策略[9]。在早期研究中,替雷利珠单抗对多种实体瘤显示出良好的耐受性和抗肿瘤活性[10-12]。2019年,替雷利珠单抗在中国获批用于在至少接受二线化疗后复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者[13]。目前正在多个全球关键性试验中在包括食道鳞状细胞癌、肝细胞癌和非小细胞肺癌在内的广泛范围的肿瘤中评估替雷利珠单抗[13]。

这项单臂、非随机化、开放标签、多中心、II期研究调查了替雷利珠单抗在既往经治的局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤(包括结直肠癌(CRC))患者中的疗效和安全性(NCT03736889)[14]。至少有一处根据RECIST v1.1的可测量病灶且接受过或拒绝针对晚期疾病的既往癌症治疗方案的成年患者,接受替雷利珠单抗(200 mg静脉内,每三周一次)治疗,直至疾病进展、出现不可接受的毒性或退出。主要终点为独立审查委员会(IRC)评估的ORR;可选地,在研究者评估的放射学进展后,患者可以选择继续替雷利珠单抗单药治疗。达到缓解时间(TTR)、疾病控制率(DCR)、DoR以及安全性和耐受性是次要研究终点。

在入选的80名患者中,74名(中位年龄,53岁;范围,19-75)被纳入主要疗效分析集。总共有56.8%是男性,几乎所有患者均有转移性疾病。总体而言,62.2%的患者患有CRC,而17.6%患有子宫内膜癌,10.8%患有胃/胃食管交界处(GI/GEJ)癌、4.1%患有小肠腺癌,5.4%患有其他类型的癌症。既往治疗方案的中位数为二(范围,0-7)。在所有肿瘤类型中,在11.8个月的中位随访后,替雷利珠单抗单药治疗的ORR为45.9%(95% CI,
34.3-57.9;p<0.0001)。替雷利珠单抗治疗在所有实体肿瘤中显示出高疾病控制率(DCR,71.6%)(4例CR、30例PR和19例SD)。临床获益率为52.7%,71.6%的患者达到疾病控制。观察到的ORR在CRC患者(n = 46)中达到39.1%(95% CI,25.1-54.6;2例CR,16例PR和15例SD),在非CRC患者(n = 28)中为57.1%(95% CI,37.2-75.5;2例CR,14例PR和4例SD)。在八种招募的肿瘤类型中,有七种报告了与基线相比靶病灶大小的减小(图2)。尚未达到中值DoR、PFS和OS。对于所有分析的肿瘤,12个月PFS和OS率分别为59.3%(95% CI,46.2-70.2)和75.3%(95% CI,62.6-84.2)。在34名应答者中没有报告疾病进展,而33名应答者仍在接受治疗,一名患者在分析时开始了新的抗癌疗法。

在安全人群(n = 80)中,47.5% 的患者发生≥ 3 级的治疗期间出现的不良事件(TEAE),其中21.3%的患者出现实验室异常。5%的患者发生≥ 3级的免疫介导TEAE。

总体而言,替雷利珠单抗单药疗法在多种肿瘤类型中显示出具有临床意义且持久的疗效。这种治疗耐受性良好,没有检测到新的安全性信号。从研究人员的角度来看,替雷利珠单抗可能是MSI-H/dMMR实体瘤的潜在新治疗选择。

图2: 根据独立审查委员会(IRC)的靶病灶大小相对于基线的最佳变化

图2: 根据独立审查委员会(IRC)的靶病灶大小相对于基线的最佳变化

HLX10:即将到来的跨肿瘤类型的治疗替代方案

尽管MSI-H/dMMR晚期实体瘤在接受常规化疗时预后不佳,但其通常对免疫检查点抑制剂产生高反应[6,15,16]。研究性抗PD-1单克隆抗体HLX10也称为斯鲁利单抗(serplulimab),在临床前和早期临床研究中已显示出抗肿瘤活性以及良好的安全性和耐受性[17]。正在进行的单臂、开放标签、多中心、II期研究(NCT03941574)评估HLX10单药疗法用于治疗组织学或细胞学证实的不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者的疗效和安全性,这些患者在接受至少一种既往标准治疗时出现进展或不耐受[18]。患者接受每两周一次的HLX10(3 mg/kg)静脉输注,多达两年,直至疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。

截至分析时(2021年1月9日),共有108名患者入组,68名确诊为MSI-H的受试者被纳入主要疗效分析。患者的中位年龄为53岁(范围,23-72)。
MSI-H肿瘤类型包括CRC(77.9%)、子宫内膜癌(7.4%)和胃癌(5.9%)。最常见的既往治疗为奥沙利铂(oxaliplatin)(83.8%)和卡培他滨(capecitabine)(70.6%)。大约44.1%的患者在基线时程序性死亡配体1(PD-L1)阳性。

中位随访7.7个月后,由独立放射学审查委员会(IRRC)评估并在研究方案中定义为主要终点的根据RECIST v1.1的ORR达到38.2%(95% CI,26.7-50.8;2例CR、24例PR和20例SD),IRRC-DCR达到67.6%(95% CI,55.2-78.5)。PD-L1阴性人群(n = 29)和PD-L1阳性人群(n = 30)的ORR分别达到34.5%和46.7%。关于报告的次要终点,未达到中位DoR、PFS和OS,但观察到12个月IRRC评估的PFS和OS分别为61.9%(95% CI,49.0-72.5)和81.2%(95% CI,67.8-89.4)。

大约一半的研究人群(49.1%)经历了≥ 3级TEAE,主要是贫血(8.3%)、疾病进展(PD)(6.5%)、γ-谷氨酰转移酶升高(5.6%)和肠梗阻(5.6%)。免疫相关不良事件(irAE)出现在48.1%的患者中(其中9.3%为≥ 3级)。总共报告了3例可能与研究药物相关的致死病例(2.8%;2例PD和1例肠梗阻)。

作者得出结论,通过其抗肿瘤活性和可控的安全特性,HLX10作为一种有效且安全的组织不确定疗法,有可能改善患者的临床结果。

多塔利单抗(dostarlimab)治疗MSI-H/dMMR肿瘤

子宫内膜癌(EC)是最常被诊断出的妇科恶性肿瘤,通常在疾病的早期发现[19]。然而,在21%的病例中,EC已经扩散到区域淋巴结,9%的患者在初始就诊时就存在远处转移[20]。尽管疗效有限,但化疗仍然是标准治疗;因此,晚期EC存在大量未满足的治疗需求[20]。

多塔利单抗是一种开发用于治疗各种肿瘤类型的新型人源化抗PD-1单克隆抗体。根据GARNET试验(NCT02715284)的初步结果,多塔利单抗最近在欧盟和美国被批准作为单药疗法治疗在铂类方案中或之后发生进展的dMMR复发或晚期EC成人患者 [20, 21]。

开放标签、多中心、单臂I期、正在进行的GARNET研究在几个队列的晚期实体恶性瘤患者中评估多塔利单抗。初步数据显示多塔利单抗在dMMR EC患者中具有有意义且持久的临床活性[18, 20]。在ASCO 2021上,一项中期分析介绍了队列A1(晚期或复发性dMMR/MSI-HEC患者)和队列F(dMMR或POLE突变的非EC实体瘤患者)各自以及综合的结果[22]。多塔利单抗在前四个周期中每三周给药500 mg,之后每六周给药1000 mg,直至疾病进展或停药。

该中期分析对研究中具有基线可测量疾病和≥ 6个月随访的患者进行了疗效分析。在队列A1+F的209名患者中,患者的中位年龄为63岁(A1,
n = 103;F,n = 106)。队列A1+F包括103名子宫内膜癌患者、69名结直肠癌患者、12名小肠癌患者、8名胃和胃食管交界处癌患者和17名其他非EC肿瘤类型患者。队列A1中10.7%的患者、队列F中31.1%的患者、队列A1+F中21.1%的患者接受了三次或更多次既往治疗。ORR分别达到44.7%(A1;95% CI,34.9-54.8)、38.7%(F; 95% CI, 29.4-48.6)和41.6%(A1+F; 95% CI, 34.9-48.6)。总体而言,队列A1中有11名患者(10.7%)达到CR,35名患者(34.0%)达到PR,队列F中有8名CR(7.5%)和33名PR(31.1%),队列A1+F中共有19名CR(9.1%)和68名PR(32.5%)。在组合队列中,缓解是持久的(中位DoR,34.7个月;范围,2.6-35.8),DCR为60.3%(范围,53.3-67.0)。

多塔利单抗耐受性良好。在队列A1+F中,最常见的3级以上TEAE是贫血(10.8%)、腹痛(4.1%)、低钠血症(3.5%)和败血症(3.2%),而2.5%的患者经历的≥3级的免疫相关TEAE分别为升高的丙氨酸转氨酶(ALT)和脂肪酶(2.2%)()。没有发生与多塔利单抗相关的死亡。

作者在结论中报告了多塔利单抗在不同dMMR晚期或复发性实体恶性瘤患者中的抗肿瘤活性,在文中尤其是在EC和非EC病例中。由于观察到的大多是低级别TREAS,多塔利单抗在不同肿瘤类型中显示出耐受良好的安全特性。

GARNET研究的安全性总结

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