食管癌:让免疫治疗更进一步

2020年,新确诊食管癌(EC)病例超过604,000例;EC是全球癌症相关死亡的第六大原因[1]。 特别是在亚洲,EC的发病率很高;以中国为例,其死亡率在所有癌症死亡人数中居第四位[2]。全球范围内的食管鳞状细胞癌(ESCC)患者约占所有EC受影响患者的85%[3],全球超过一半的ESCC病例发生在中国[4]。由于大多数ESCC患者在疾病晚期获得诊断,他们的预后很差,估计5年生存率约为5%[5]。紫杉醇加顺铂或5-FU加顺铂是近20年来晚期ESCC的标准一线疗法[6]。考虑到1L化疗的总体生存期(OS)欠佳,对于这种具有高相关死亡率(90%)的难以治疗的癌症,替代治疗方案很少[1,7]。

在ESCC中,PD-L1过表达(高达62%)与不良预后明显相关[8]。在既往临床试验中,免疫检查点抑制剂(CPI)和化疗的结合已经证明了协同的抗肿瘤活性[9]。然而,迄今为止,抗PD-1 CPI与化疗相比,作为晚期ESCC患者的一线治疗[10],以及作为在一线既往系统治疗之中或之后发生进展的复发性局部晚期或转移性ESCC患者的2L疗法,在ORR和OS方面仅获得了适度改善[11, 12]。

ESCC的免疫治疗获益

在III期ATTRACTION-3试验中,抗PD-1 CPI纳武单抗单药疗法已被证明在对既往化疗难治或不耐受的ESCC患者中就OS方面而言优于化疗[11]。此外,纳武单抗加伊匹单抗已经在多种肿瘤类型中显示出显著的抗肿瘤功效[13]。

在随机化的III期CheckMate 648研究(NCT03143153)中,遵循纳武单抗加化疗(CT)、纳武单抗加抗CTLA-4 CPI伊匹单抗或单独化疗的3组设计(1:1:1),在不可切除的晚期复发性或转移性ESCC患者中评估了纳武单抗作为一线治疗的疗效和安全性。治疗给药为纳武单抗(240 mg每隔一周 [Q2W])加化疗(氟尿嘧啶(fluorouracil)+顺铂Q4W),或纳武单抗(3 mg/kg Q2W)加伊匹单抗(1 mg/kg Q6W),或单独化疗,直至疾病进展、由于毒性而中止、撤销同意或研究结束。根据盲法独立中央审查(BICR),肿瘤细胞至少表达1% PD-L1的患者的OS和无进展生存期(PFS)为双重主要终点。

在ASCO 2021上介绍的主要分析包括970名入组患者[14]。经过至少12.9个月的随访,与单独化疗相比,纳武单抗加化疗的方案在肿瘤细胞PD-L1≥1%的患者中显示出显著的OS获益(15.4与9.1个月;HR,0.54;99.5 % CI,0.37-0.80;p<0.0001)(图1A),和有意义的PFS优势(6.9与4.4个月;HR,0.65;98.5 % CI,0.46-0.92;p<0.0023)。同样,与单独化疗相比,纳武单抗+伊匹单抗组的中位OS明显更好(13.7与9.1个月;HR,0.64;99.5 % CI,0.46-0.90;p <0.001)(图1B),但没有观察到PFS获益。在患有表达PD-L1肿瘤的患者中,纳武单抗+化疗组的ORR达到53%,纳武单抗+伊匹单抗组为35%,单独化疗为20%,而中位DoR分别为8.4个月、11.8个月和5.7个月。无论PD-L1表达如何,都观察到类似结果。

就安全性而言,纳武单抗加化疗组(96 %)以及化疗组(90 %)中最常见的任何级别的治疗相关不良事件(TRAE)(≥10 %)包括恶心、食欲下降和口腔炎,而皮疹、瘙痒和甲状腺功能减退则报告于纳武单抗加伊匹单抗组(80 %)。研究参与者经历的需要频繁监测/干预的大多数选定的具有潜在免疫病因的副作用为1级或2级;3级和4级TRAE发生在≤6%的患者中,涉及若干器官类别。与以前对这些CPI的研究相比,没有发现新的安全性信号。

作者得出结论,纳武单抗加化疗以及双重免疫疗法方案均是晚期ESCC患者,尤其是PD-L1阳性肿瘤患者的潜在新1L护理标准。

图1: 纳武单抗加化疗与单独化疗(A)以及纳武单抗加伊匹单抗与化疗(B)的总生存率曲线

图1: 纳武单抗加化疗与单独化疗(A)以及纳武单抗加伊匹单抗与化疗(B)的总生存率曲线

RATIONALE 302:替雷利珠单抗作为ESCC的2L疗法

替雷利珠单抗是一种针对PD-1的IgG4单克隆抗体,可避免对抗PD-1疗法产生耐药性[15]。在早期研究中,替雷利珠单抗单药疗法的抗肿瘤活性已在包括ESCC在内的几种实体瘤中显现[16]。因此,作者假设替雷利珠单抗可能是当前化疗标准的替代疗法。

RATIONALE 302是一项全球性III期试验(NCT03430843),在既往全身治疗期间或之后出现进展的,经组织学证实的晚期/不可切除或转移性ESCC患者中研究了替雷利珠单抗相比化疗的疗效和安全性。替雷利珠单抗每三周以200 mg静脉内(IV)给药;研究者选择的疗法包括紫杉醇或多西他赛或伊立替康(irinotecan)。主要数据分析在ASCO 2021上进行了介绍[17]。

总共有来自亚洲、欧洲和北美10个国家的132个地点的512名患者1:1随机分组。该研究达到了主要终点,因为与化疗组相比,观察到替雷利珠单抗的中位OS明显更优(8.6与6.3个月;HR,0.70;95% CI,0.57-0.85;p = 0.0001)。在根据vCPS的PD-L1表达≥ 10%的患者中,替雷利珠单抗与化疗相比在关键次要终点OS方面显示出具有临床意义的改善,其中死亡风险降低46%(10.3与6.8个月;HR,0.54;95% CI,0.36-0.79;p = 0.0006)。在所有预先定义的亚组中一致观察到OS获益。与化疗相比,替雷利珠单抗获得了更高的缓解率(ORR,20.3与9.8%),并且缓解者表现出更持久的DoR(7.1与4.0个月;HR,0.42;95% CI,0.23-0.75)。

总体而言,替雷利珠单抗治疗的患者中有19%经历了≥ 3级TRAE,而在接受化疗的组中这一比例为56%。导致治疗中止的TRAE在替雷利珠单抗组中占7%,在化疗组中占14%。没有检测到新的安全性信号。

由于与化疗相比,替雷利珠单抗在OS方面显示出统计学上显著的且具有临床意义的改善,以及更好的安全特性,研究人员得出结论,它可能是晚期/不可切除或转移性ESCC患者的潜在新标准二线治疗选择。

免疫疗法与化疗在治疗ESCC中的协同作用

在ASCO 2021上的演讲中[18],第一作者Rui-hua Xu谈到了免疫疗法与化疗在晚期或转移性ESCC患者中的潜在协同作用。卡瑞利珠单抗(camrelizumab)作为一种抗PD-1单克隆抗体已在2L ESCC中显示出有希望的抗肿瘤活性(ESCORT试验)[19],因此,在III期ESCORT-1st研究(NCT03691090)中评估了其作为一线疗法对于晚期或转移性ESCC患者的有效性和安全性。研究患者接受卡瑞利珠单抗(200 mg)加化疗(紫杉醇和顺铂最多6个周期)或仅接受化疗双药IV Q3W。共同主要终点是根据IRC(独立审查委员会)评估的PFS和OS。

第一次中期分析提供了来自中国60家医院的,1:1随机化到每组中的596名符合条件的患者(中位年龄62岁;大多数男性患者)的数据。随着中位随访10.8个月,当将卡瑞利珠单抗添加到双药化疗方案中时,观察到统计学上显著的中位OS改善(15.3与12.0个月;HR,0.70;95% CI,0.56-0.88;p = 0.001)。至于中位IRC-PFS,与单独化疗相比,卡瑞利珠单抗加化疗使进展或死亡风险降低44%(6.9与5.6个月;HR,0.56;95% CI,0.46-0.68;p<0.001)。在几乎所有分析的亚组中都观察到OS和PFS获益。与对照组相比,免疫化疗组中观察到更高的缓解率(ORR,72.1与62.1%;CR,20与11例;PR,195与174例;SD,57与80例)和更长的DoR(7.0与4.6个月)。

在两个患者组中观察到类似的≥ 3级TRAE发生率;研究组中30.2%的患者和对照组中23.2%的患者发生严重AE。卡瑞利珠单抗加化疗显示出可控的安全特性,并且没有发现新的安全性信号。

基于这些发现,作者得出结论,卡瑞利珠单抗联合紫杉醇加顺铂可能是这些患者中有前景的新1L治疗选择;作者还透露,已经向中国国家药品监督管理局提交了新药申请档案,以求该组合免疫化学疗法获批用于该条件下。

CheckMate 649在GC/GEJC/EAC中的扩展分析

对于晚期或转移性HER2阴性胃癌(GC)或胃食管交界处癌(GEJC)患者,1L化疗疗效有限,中位OS不到一年[20]。在随机化III期CheckMate 649研究(NCT02872116)中,评估了一线纳武单抗加化疗与单独化疗在晚期GC/GEJC/EAC(食管腺癌)患者中的疗效和安全性。在该试验中,符合条件的既往未经治疗的不可切除晚期或转移性GC/GEJC/EAC患者(HER2阳性除外)1:1:1随机化接受纳武单抗(360 mg,Q3W或240 mg,Q2W)加化疗(Xelox,Q3W或Folfox,Q2W)或纳武单抗加伊匹单抗(Q3Wx4,然后纳武单抗240 mg,Q2W)或仅化疗方案。

该试验的第一批数据已在ESMO 2020上介绍[21];与单独化疗相比,免疫化疗组合显示出OS优效性和PFS益处。基于这些发现,纳武单抗加化疗于2021年4月获得FDA批准用作GC/GEJC/EAC的1L疗法。在今年的ASCO会议上,介绍了对CheckMate 649的扩展分析[22]。

在此次更新分析中,证实了在所有随机化患者中免疫化学疗法组合优于化疗的OS(13.8与11.6个月;HR,0.80;95% CI,0.68-0.94;p = 0.0002)和PFS(7.7与6.9个月;HR,0.77;95% CI,0.68-0.87)获益。需要注意的是,在多个预先指定的亚组中观察到了OS优势。与对照组相比,研究组中获得了更高的缓解(ORR,58与46%;CR,10与6例;PR,48与40例;SD,28与33例);无论PD-L1表达状态如何,均观察到了这种ORR获益,并且更持久(DoR,分别为8.5与6.9个月)。

总体而言,纳武单抗加化疗组中59%的患者和化疗组中44%的患者经历了3-4级TRAE。关于HR-QoL,与对照组中的患者相比,研究组中的患者在治疗中表现出降低的症状恶化风险(HR,0.77;95% CI,0.63-0.95;p = 0.0129)。

这些更新数据进一步支持这种免疫化学疗法作为晚期HER2阴性GC/GEJC/EAC患者的一线标准治疗。

派姆单抗在新辅助条件下治疗EAC患者

在可切除的EC或GEJC患者中,新辅助放化疗(CRT)已显示出可以改善生存期[23]。最近,新辅助CRT后使用辅助抗PD-1纳武单抗治疗已被证明对切除的EC/GEJC患者有益(CheckMate 577试验)[24]。在Keynote-590研究中,抗PD-1派姆单抗加化疗已被证明是EC/GEJC患者的有效且安全的1L治疗[25]。因此,存在假设,在新辅助条件下在CRT之外添加派姆单抗可能会进一步改善局部晚期EAC患者的结果。

在一项随机化II期研究中,T2-4或N+非转移性可切除EAC或GEJC患者1:1随机化接受全剂量紫杉醇(T)/卡铂(C)或T/C+派姆单抗作为术前治疗(NCT02998268)。所有研究患者均接受新辅助CRT,包括每周一次的双药化疗,在23个放疗分次中接受41.4 Gy;在研究组中,派姆单抗每3周额外给药一次。在切除术后,所有患者均接受派姆单抗治疗一年。主要评估了主要病理缓解率(MPR,定义为病理CR或接近CR[<10%残留疾病])[26]。

在39名招募的患者中(15名患有EC或I型GEJC,24名患有II或III型GEJC),79.5%为男性,中位年龄为68岁。在分析时,MPR率为48.7%(95% CI,33.0-64.4)。总体而言,1年OS率为77.5%(95% CI,56.4-89.3),其中有MPR的患者的1年OS率为93.8%(95% CI,63.2-99.1),而无MPR的患者的1年OS率为62.5%(95% CI,31.5-82.6)。同样,1年DFS为60.4%(95% CI,39.3-76.2),其中有MPR的患者达到100.0%,而无MPR的患者为23.5%(95% CI,5.8-47.9;P = 0.001)。令人感兴趣的是,EC患者的MPR率明显高于GEJC患者(73.3%与33.3%)。这可以通过这些实体肿瘤中不同的肿瘤免疫微环境解释;事实上,EAC或GEJC I型肿瘤呈现出更大程度的活化树突状细胞浸润(p = 0.12),而GEJ肿瘤显示出显著更大程度的活化B细胞浸润(p = 0.02)。

派姆单抗加CRT的耐受性良好。报告了典型术后AE,包括伤口开裂、感染、房颤和心脏毒性,而观察到的最常见的3-4级毒性是肝酶升高(13.9%)、肺炎(11.1%)、血糖升高(8.3%)和肾上腺功能不全(2.8%)。

在可切除的EC或GEJC患者中,派姆单抗加CRT的组合作为新辅助疗法,随后进行派姆单抗辅助治疗,相比单独CRT,就MPR、DFS和OS方面而言是安全的且更加有效。目前,两项后续临床研究正在调查在CRT基础上添加派姆单抗(Keynote-975)或纳武单抗(EA2174)在新辅助条件下的益处。

新型双联CPI作为ESCC的联合疗法

KN046是首个双重CPI,设计用于同时阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4通路。目前在中国进行的一项II期研究正在评估其作为单药疗法或与化疗组合的疗效和安全性。组织学或细胞学证实的不可切除的局部晚期复发性或转移性ESCC患者被纳入研究队列中(NCT03925870)。

最近在ASCO 2021上介绍了队列3(1L疗法)的初步结果[27]。符合条件的患者接受KN046(5 mg/kg)加紫杉醇(135-175 mg/m2)和顺铂(75 mg/m2),静脉内Q3W达四至六个周期;此外,对于无疾病进展的患者,使用KN046单药疗法(Q2W)进行维持治疗,直至进展或出现不可接受的毒性。研究人员评估的根据RECIST v1.1的 ORR为主要终点。

在分析时,在已入组的15名男性患者(中位年龄,63岁;80%为IV期)中,有12名至少进行过一次肿瘤评估,进入了可评估分析集(EAS)。ORR为58.3%(95% CI,21.1-78.9),而DCR达到91.7%(95% CI,61.5-99.8;4例PR,3例未确认的PR和4例SD)。一名患者出现疾病进展(PD)。

KN046相关AE的发生率为80.0%,其中13.3%为≥3级TRAE。在53.3%的患者中观察到任何级别的免疫相关AE(irAE);13.3%的患者经历的最常见的≥ 3级irAE是恶心(n = 1, 6.7%)和皮疹(n = 1, 6.7%)。

研究小组得出结论,KN046联合紫杉醇加顺铂双药化疗是安全有效的一线治疗方法,因此是晚期ESCC患者的潜在新治疗选择。

AdvanTIG-203:ESCC中的双重靶向

由于耐药机制,在一条既往全身治疗线中或之后出现进展的复发性局部晚期或转移性ESCC患者中对持久的结果存在未满足的需求。TIGIT是一种共抑制性免疫检查点受体,表达于多种实体瘤中的免疫细胞上[28]。Ociperlimab是一种靶向TIGIT的人源化单克隆抗体,具有高度特异性的结合活性;从而通过T细胞和自然杀伤细胞激活抗肿瘤免疫应答[29]。抗PD-1替雷利珠单抗设计为对巨噬细胞上的Fcy受体具有最小结合力,以消除抗体依赖性吞噬作用,这是一种参与抗PD-1治疗抗性的机制[15]。在今年的ASCO会议上介绍了替雷利珠单抗在晚期或转移性ESCC患者的2L治疗中相比化疗的优效性 [17]。此外,使用抗TIGIT和抗PD-1双重靶向肿瘤已在早期研究中显示出可导致协同免疫细胞激活[30]。

在ASCO 2021上,介绍了一项名为AdvanTIG-203的全新随机化、双盲、II期研究(NCT04732494)的设计,研究旨在评估ociperlimab加替雷利珠单抗的疗效和安全性。该试验目前正在招募经组织学证实的不可切除局部晚期复发性或转移性ESCC患者,这些患者在一线全身治疗后进展且肿瘤表达PD-L1(CPS ≥ 10)[31]。该试验计划在每个研究组中随机分配140名患者:在A组中,患者接受IV Q3W ociperlimab(900 mg)加替雷利珠单抗(200 mg),而B组中的患者接受替雷利珠单抗加安慰剂。OS和ORR是共同主要研究终点;中描述了多个次要和探索性终点。关于安全性评估,将报告AE、严重AE(SAE)和irAE。

AdvanTIG-203研究的次要和探索性终点

MATTERHORN:新辅助-辅助度伐鲁单抗治疗GC/GEJC

2020年,胃癌(GC)成为全球第六大常见癌症源头,导致超过760,000例死亡(死亡率71%)[1]。在西方国家,新辅助-辅助FLOT(5-氟尿嘧啶+亚叶酸(leucovorin)+奥沙利铂+多西他赛)化疗是可切除GC/GEJC的标准护理[32];在东亚国家,手术后进行辅助化疗并最终进行围手术期化疗是目前用于这种条件下的治疗方法[33]。尽管由于新的治疗进展而改善了OS结果,但GC/GEJC患者的预后较差,主要是由于高复发率[34]。先前的证据表明,抗PD-1 CPI和细胞毒性化疗联合作为新辅助-辅助治疗可能会提高疗效[35]。

随机化、双盲、正在进行的全球多中心III期MATTERHORN研究(NCT04592913)在组织学证实为(II期或以上)可切除GC/GEJC患者中评估FLOT化疗加新辅助-辅助抗PD-1度伐鲁单抗或安慰剂,随后分别施以辅助度伐鲁单抗或安慰剂[36]。该试验已开放报名,并计划招募900名抗癌治疗初治的患者,按照图2中描述的设计,平均分入研究组(A组)或对照组(B组)。关键纳入标准包括原发肿瘤的完全手术切除,以及体能状态≤1。排除接受过任何既往免疫介导疗法的患者,以及有腹膜扩散或远处转移、(腺)鳞状细胞癌或胃肠道间质瘤的患者。主要终点是通过BICR和/或病理检测评估的无事件生存期(EFS);次要终点包括OS、病理完全缓解(pCR)率、安全性和耐受特性。

KEYNOTE-811研究

在这项正在进行的、全球、随机化、双盲、安慰剂对照的III期研究(NCT03615326)中,在不可切除或转移性HER2+G/GEJ癌症患者中评估将抗PD-1派姆单抗(200 mg IV Q3W)添加到标准护理(SOC)1L疗法[37]。从首批264名入组患者中来看,与SOC相比,研究组合的经确认ORR更高(74.4与51.9%;95% CI,11.2-33.7;p = 0.00006),其中CR率为11.3与3.1%。将派姆单抗添加到SOC导致更长的中位DoR(10.6个月与SOC 的9.5个月)。派姆单抗+SOC组中57.1%的患者经历了3-5级AE,而SOC组中为57.4%;停药率分别为24.4%和25.9%。

基于这些显示持久缓解和可控安全性的结果,FDA于2021年5月批准该三联疗法用于该患者群体。

图2: MATTERHORN研究设计

图2: MATTERHORN研究设计

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  31. Xu, R et al., AdvanTIG-203: A randomized phase 2 study comparing anti-TIGIT ociperlimabplus tislelizumab versus tislelizumab plus placebo as second-line treatment inpatients with advanced or recurrent esophageal squamous cell carcinoma(ESCC) expressing programmed death-ligand 1 (PD-L1). J Clin Oncol 2021; 39 (suppl 15; abstr TPS4150).
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对实体瘤中CPI组合的早期见解

使用抗PD-1免疫检查点抑制剂(CPI)的免疫疗法是肿瘤学中的主要治疗选择,一旦与靶向疗法相结合,就有可能实现协同效应。 靶向促血管生成因子的药物,如VEGF和血管生成素2(ANG2),可通过其在肿瘤环境中的免疫抑制活性提高治疗反应性。将抗血管生成药剂与CPI联合使用可能会改善患者结果。在正在进行的IB期试验(NCT03468426)中,这种治疗方法带来了可控的安全性和初步的抗肿瘤活性。

靶向MSI-H/dMMR肿瘤的抗PD-1化合物

准确及时地修复DNA对于维持遗传稳定性至关重要。 微卫星是重复的DNA序列,特别容易出现复制错误,这通常由错配修复系统修复。错配修复缺陷肿瘤(dMMR)在微卫星中携带许多突变,导致微卫星不稳定性水平高(MSI-H)。MSI-H/dMMR肿瘤具有免疫原性,触发免疫检查点蛋白如程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的上调;这些肿瘤最近被证明对PD-1阻断有反应。

乳腺癌和宫颈癌中基于PARP和抗PD-1的策略

乳腺癌(BC)是女性中确诊率最高的癌症,也是女性癌症死亡的主要原因。 最近的研究表明,约有38%的40岁以下的三阴性乳腺癌(TNBC)女性患者在乳腺癌(BC)易感基因1或2中携带生殖系突变(gBRCA1/2m)。具有gBRCA1/2mBC患者的治疗选择有限,这些基因改变的存在与确诊年轻化、疾病侵袭性、预后不佳和复发风险较高有关。聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶(PARP)在单链DNA断裂的调节中起重要作用,并且由于不可修复的DNA损伤的积累,PARP抑制剂诱导肿瘤细胞死亡。

检查点抑制:预测因子、耐药性和免疫基因组特征

免疫检查点,如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)或程序性细胞死亡蛋白1(PD-1),下调T细胞反应并对自我耐受至关重要,可保护身体免受细胞的肆意攻击。肿瘤细胞劫持这一机制,通过激活免疫检查点和抑制T细胞反应来逃避免疫系统。 免疫检查点抑制剂(CPI)会阻断这些通路,从而增强抗癌免疫力。由于持久的临床缓解,CPI改变了各种实体肿瘤的治疗格局。然而,特定的免疫相关不良事件(irAE)的描述已经见于各种临床试验。

治疗胃癌的新方法

2020年,胃癌的新诊断病例超过100万,在最常见的恶性疾病中排名第五(5.6%),占全球癌症死亡人数的近8% 。  多队列、非随机化、开放标签、II期LEAP-005研究(NCT03797326)旨在评估抗血管生成多激酶抑制剂乐伐替尼加抗PD-1抗体派姆单抗的组合在既往接受过治疗的晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。在七个不同的队列中,胃队列的结果已在线上科学ASCO 2021会议上公布。

序言

由于COVID-19疫情的持续,本年度的ASCO科学会议第二次以线上形式于6月4日周五至6月8日周一举行。 在本次为期五天的全球范围内规模最大的肿瘤学大会期间,大约30,000名专家在线参加了150场点播以及直播会议中的至少一场,这些会议的特色在于近5,000份摘要、2,000多份海报展示、19场口头会议和16场教育会议,以及开幕式和全体会议、颁奖讲座、癌症领域亮点会议和若干临床癌症专题研讨会。这显示出全球肿瘤学界迫切希望通过科学和教育会议获取有关癌症研究、治疗和患者护理方面进展的信息。