骨髓微环境:元凶和靶标

Jorge J. Castillo, MD Dana-Farber Cancer Institute Boston, USA

Jorge J. Castillo, MD

美国波士顿

达纳-法伯癌症研究所

除了诸如引起华氏巨球蛋白血症(WM)恶性转化的遗传事件等因素外,骨髓微环境还被认为是WM疾病进展的关键因素[1]。同样,它对于多发性骨髓瘤(MM)的出现和进展似乎必不可少,并且是MM患者难以治愈且不可避免会复发的重要原因[2]。大约在15年前,在骨髓微环境的背景下对恶性细胞生长的描述就已成为研究的重点,因为这可能实现针对MM和WM设计更有效的治疗策略。

根据我们的理解,用于治疗MM患者的免疫调节剂(如沙利度胺(thalidomide)和来那度胺(lenalidomide))通过改变微环境发挥作用。同样,我认为依鲁替尼在用于WM患者时,不仅可以通过抑制BTK而发挥作用(这是一个重要方面),而且可以在一定程度上调节微环境。我们在临床日常中得到的观察结果支持这一假设。例如,我们将要治疗患有WM且骨髓浸润率为80 %的患者,因为骨髓不能提供足够的空间来产生适量的红细胞,这名患者非常贫血。治疗三到六个月后,患者的血红蛋白恢复正常或大大改善,IgM水平下降了50 %或70 %。但是,当我们对该患者进行另一次骨髓活检时,我们发现浸润程度仍为80 %。因此,我们认为恶性细胞内的机制利用微环境来获得生存优势。我觉得依鲁替尼和许多其他药物通过抑制疾病对微环境的影响而起作用。

大量研究正在探索通过靶向微环境而靶向疾病的可能性。从我的角度来看,这种特定的方法在MM中比在WM中更成功,但是我相信我们将会找到能够在这种情况下可能提供帮助的药物。希望我们可以将这些药物与BTK抑制剂、Bcl-2抑制剂和其他药物结合使用,以实现更深刻且更持久的缓解。

参考文献

  1. Jalali S, Ansell SM, Bone marrow microenvironment in Waldenstrom’s macroglobulinemia. Best Pract Res Clin Haematol 2016; 29(2): 148-155
  2. Mondello P et al., Bone marrow microenvironment is a crucial player for myelomagenesis and disease progression. Oncotarget 2017; 8(12): 20394-20409

© 2020 Springer-Verlag GmbH, Impressum

More posts

PD-1抑制和(非)霍奇金淋巴瘤:在新兴领域的结果可期

纵隔灰区淋巴瘤(MGZL)是一种非常罕见的非霍奇金淋巴瘤,主要出现在年轻男性中。该病表现出在结节性硬化经典霍奇金淋巴瘤(cHL)与原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)之间的过渡特征。 但是,与PMBL相比,MGZL患者的常规化疗后生存率较差[4]。II期Checkmate 436试验已经在成年r/r PMBL患者中确定了抗PD-L1抗体纳武单抗联合抗体-药物缀合物 维布妥昔单抗(brentuximab vedotin,BV)的高缓解率。

在众多靶标和方案中寻找出路

在这里我想强调两个因素。第一个因素涉及有利的疾病生物学。免疫球蛋白基因突变或者缺乏TP53突变或17p缺失的患者更有可能获得无治疗的缓解。 另一个主要因素是能够引起深度缓解的治疗,通常是联合疗法。从历史上看,氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗方案是金标准,可以使患者获得深度缓解。但是,我们有几个固定持续时间的选项。CLL14研究调查了维奈托克加阿托珠单抗,而CAPTIVATE评估了依鲁替尼加维奈托克。此外,还测试了阿卡替尼、维奈托克和阿托珠单抗的组合。

套细胞淋巴瘤患者中的先进疗法

套细胞淋巴瘤(MCL)的典型特征在于一线标准护理方案后的高复发率,它是一种侵袭性、罕见的B细胞非霍奇金淋巴瘤。基于单组、开放标签、多中心、II期ACE-LY-004研究,第二代高选择性BTK抑制剂阿卡替尼已在美国被批准用于治疗经过≥1种先前疗法的MCL患者[5] 。 在ASH 2020上,Wang等人报告了在经过额外一年的随访后,该试验更新的疗效和安全性结果[6]。总计招募了124名r/r MCL患者。在38.1个月的中位随访时,仍有55(44 %)名患者接受研究,其中24(19 %)名患者仍接受阿卡替尼治疗。

从多种角度尝试治疗边缘区淋巴瘤

约10 %的非霍奇金淋巴瘤被分类为边缘区淋巴瘤(MZL)。这是一种异质性恶性肿瘤,由次级淋巴滤泡边缘区域的记忆B细胞引起,具有三种主要的亚型(即结外、结内、脾脏)。 由于其稀有性和异质性,难以确定MZL患者的最佳治疗策略。晚期疾病在很大程度上被认为是无法治愈的,具有持续的复发和缓解模式。但是,在2020年ASH大会上介绍的II期数据表明,新的治疗选择,例如BTK抑制剂泽布替尼和PI3Kδ抑制剂parsaclisib,有可能改变相当一部分患者的病程。

来自B细胞恶性肿瘤靶向治疗早期临床试验的见解

Richter转化(RT)描述了CLL/SLL向弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或霍奇金淋巴瘤的转化,是一种发生在大约5-7 %的CLL病例中的罕见事件[1]。 但是,缺乏明确的护理标准,一旦用利妥昔单抗加化疗难以治疗,患者的结果通常很差。一种新的策略是合成致死方法,该方法描述了同时抑制导致细胞死亡的多种途径。主要异常途径和补偿途径均被抑制。

CLL患者管理:BTK抑制及其他

BTK抑制剂、Bcl-2抑制剂维奈托克(venetoclax)和诸如阿托珠单抗(obinutuzumab)等抗CD20抗体已大大改变了慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的治疗前景。依鲁替尼,作为BTK抑制剂类的第一代代表,是主要治疗手段,但其明显的缺点导致引入了第二代药物。 阿卡替尼(acalabrutinib)已在美国和欧洲获得批准用于治疗CLL患者,而泽布替尼则在2020年在中国被批准用于该适应症。