即便是罕见的可操作驱动因子也至关重要

Stephen Liu，MD， 美国华盛顿特区乔治城大学伦巴狄综合癌症中心

在NRG1定向治疗的临床评估方面，我们如今进展如何？

NRG1融合属于致癌事件，即在所有肿瘤类型中均有发生的转化事件，但发生频率相当低。在所有肿瘤类型中，它们的发生率均小于1 %。一些报道估计NRG1融合的发生率约为0.2 %[1]。尽管NRG1融合并非常见事件，但它们代表着重要的可操作驱动因子。在细胞水平上，NRG1融合伴侣为NRG1的EGF样结构域提供跨膜锚定。然后，该EGF结构域充当与HER3或HER4相互作用的配体，HER3或HER4将会异二聚化并经由MAPK/PI3K途径通过磷酸化诱导信号传导。

在2019年ESMO大会上，我们看到了药物在NRG1阳性肺癌中具有活性的一些早期迹象，以及对于正在进行或处于计划阶段的一些前瞻性试验的更新。在先前的病例报告中观察到使用泛ErbB TKI阿法替尼带来明显的缓解，这一情况得到了在2019年ESMO大会上介绍的一系列更新病例的支持[2]。当然，鉴于这些报告的性质，实际上并未告知我们缓解率，而是告诉我们NRG1融合是可操作的驱动因子，其证明了我们正在可行治疗靶标中寻找的主要特征：快速缓解、潜在的持久缓解和显著缓解。作为明确的靶标，我们应当在其得以鉴定时就对其采取行动。一些试验正在开发当中，希望在未来的几年，我们将会看到在发生这些罕见但重要事件的患者中获得的结果。

在可预见的未来，是否会出现任何新型的肺癌治疗分子靶标？

在NSCLC的治疗中建立的分子靶标确实指导了我们最初的治疗。获批药物可用于EGFR、ALK、ROS1、BRAF和NTRK阳性疾病。我们最近观察到RET融合出现作为明确可操作的驱动因子。高度选择性RET激酶抑制剂，如selpercatinib和pralsetinib（BLU-667），有希望很快获准用于治疗RET阳性肿瘤。MET外显子14跳跃突变、EGFR外显子20突变和HER2插入是明确可操作的驱动因子。我们对这些靶标尚无FDA批准的药物，但是这些药物势必会在不久的将来出现。对于具有NRG1融合肺癌的治疗，仍然缺乏显示靶向药物疗效的前瞻性研究，同样它们也将在未来出现。

我们可以设想存在更多的致癌驱动畸变，但是它们将更加难以寻找，因为它们可能比我们已经找到的畸变更不常见。然而，鉴别这些驱动因子十分重要，因为它们影响肿瘤生物学，并将有助于靶向治疗的选择，更重要的是可能会因此而不再选择免疫疗法。

参考文献

1. Jonna S et al., Detection of NRG1 gene fusions in solid tumors. Clin Cancer Res 2019; 25(16): 4966-4972
2. Liu SV et al., Targeting NRG1 fusions in multiple tumour types: afatinib as a novel potential treatment option. ESMO 2019, abstract 1969P