序言

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Elisabeth Quoix, MD 法国斯特拉斯堡,斯特拉斯堡大学医院肺病学系 ASCO 2019 BJ肯尼迪奖获得者

亲爱的同事们, 肺癌仍然是全球性的公共健康问题,也是世界各地癌症相关死亡的首要原因。考虑到预期寿命的普遍延长和癌症发病率随年龄的增加,如今这一情况尤其需要老年患者的注意。肺癌患者确诊的中位年龄在美国为70岁,在欧洲为65至70岁。鉴于正在经受测试或已经在临床实践中确立的众多治疗选择,可以肯定地说,对于当今的老年人群而言不会缺少治疗手段。同时,进一步提高治疗耐受性和个性化的必要性毋庸置疑。 2019年ASCO大会于5月31日至6月4日在芝加哥召开,大会中介绍了肺癌领域大量引人关注的数据,包括用于各种类型的致癌基因驱动腺癌的(新)辅助策略和新兴药物。免疫疗法已进入最前沿的治疗条件;其中,在评价术前检查点抑制的II期研究中获得了有力的证据。同样,辅助医疗设备正在得到扩展使用,生物标志物可能有助于改善患者的选择。在转移性疾病中使用免疫疗法获得的长期结果在一定比例的患者中证明了持续多年的活性,而另外的预测性生物标志物正在投入使用并且可能有助于在(化学)免疫疗法开始之前和治疗的早期疗程期间做出治疗决定。 在靶向治疗领域,新药和已确立药物的组合很可能在未来几年定义晚期NSCLC患者的新治疗标准。联合方案的实例包括在EGFR酪氨酸激酶抑制剂之外添加抗血管生成剂或化疗。重要的是,已知罕见致癌驱动突变的范围得以扩大,而选择性且有效地靶向这些畸变的创新药物也随之不断面世。感谢不懈的研究努力,单独依靠化疗全身性治疗自身疾病的患者比例正在不断下降。

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小细胞肿瘤:二线条件下的改善

对于复发性小细胞肺癌(SCLC)患者,仅可获得有限的治疗选择。拓扑替康(topotecan)是唯一经FDA批准的,用于在二线条件下对铂敏感性疾病的治疗。然而,其仅引起中等的临床获益,但同时导致显著的血液学毒性。 一种新型方法可能源起于下调致癌转录因子的抑制。已发现SCLC是转录成瘾肿瘤。Rudin等人描述了由四种关键转录调节因子的差异表达定义的四种分子SCLC亚型。Lurbinectedin是一种致癌转录的选择性抑制剂,通过与DNA结合起作用。

罕见突变:使治疗更进一步

据报道,3 %至4 %的NSCLC患者具有MET外显子14跳跃突变(METex14)。这些突变意味着不良的预后,以及对包括免疫疗法在内的标准治疗的应答较差。此外,具有MET异常的患者通常年龄较大,这意味着需要耐受性更好的策略。Capmatinib已被开发作为高选择性的有效MET抑制剂,针对携带MET活化的临床前癌症模型具有体外和体内活性。

ALK阳性疾病基于血液的检测

基于血液的诊断可用于肺癌诊断领域,也可用于评价预测性分子改变。如今,根据肺癌患者DNA中的单个畸变将患者划分为许多小型的亚组。借助现代技术,我们不仅可以诊断组织中的这些改变,还可以诊断患者血液中的这些改变。非常有趣的是可以看到,基于血液的检测的诊断准确性正在提高,可高达80 %甚至90 %。这些测试可用于初始诊断和靶向药物的选择,包括免疫疗法,并且还可能用于治疗监测。

免疫疗法领域的试验更新和新生物标志物

KEYNOTE-001是证明PD-1抑制剂派姆单抗在初治或先前治疗的晚期NSCLC患者中的活性的首项试验。值得注意的是,在此项多队列IB期研究中,派姆单抗随着PD-L1肿瘤比例评分(TPS)的增加而显示更高的活性。在2012年5月至2014年7月间,共有550名晚期NSCLC患者参与了4个非随机队列和2个随机队列。其中101人是初治的,449人接受过治疗。Garon等人在2019年ASCO大会上报告了KEYNOTE-001的5年疗效和安全性结果。

EGFR突变肺癌的新一线选择和其他见解

尽管EGFR TKI治疗通常对EGFR突变肺癌患者有效,但耐药性在治疗开始后8到12个月内不可避免地出现,导致治疗失败。因此,对延长EGFR靶向疗法活性的选项存在未满足的需求。VEGF和EGFR信号传导途径的双重阻断代表这方面的一种潜在方法。 全球性随机化安慰剂对照的III期RELAY试验在IV期EGFR突变阳性(即,外显子19缺失、外显子21 L858R突变)NSCLC患者中测试了第一代EGFR TKI厄洛替尼(erlotinib)与抗VEGFR-2抗体雷莫芦单抗的组合作为一线策略。

早期NSCLC:有前景的(新)辅助方法

可切除非小细胞肺癌(NSCLC)患者需要有效的治疗选择,因为超过半数的I期至III期疾病患者经历复发。Chen等人在他们的动物模型中证明,肿瘤PD-L1上调对转移的扩散和存活至关重要。基于这些考虑,一些临床试验正在研究免疫疗法在新辅助条件下的潜在获益。 随机化II期NEOSTAR试验包括44名患有I期至IIIA期NSCLC的手术候选者[3]。将他们随机分配为在第1天、第15天和第29天接受3个剂量的3mg/kg纳武单抗(nivolumab),或者接受相同的纳武单抗方案并在第1天添加1 mg/kg易普利姆玛(ipilimumab)。