靶向疗法联合放疗用于治疗脑转移

肺腺癌常常转移到脑部，且脑转移患者的预后较差。在相当一部分原发性肺腺癌和脑转移患者，特别是亚洲患者中发生EGFR基因突变。据2017年CSCO年会上的报告，这些脑转移患者中EGFR突变的发生率在中国台湾约为44%，在日本约为63%，远高于美国或欧洲（0%-2%）[1]。在2017年CSCO年会上，这些脑转移治疗的主要进展集中于驱动致癌基因阳性靶向治疗（伴有或不伴有放疗）的功效，以及放疗与EGFR/ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在驱动致癌基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的最佳用药顺序。

驱动致癌基因阳性NSCLC中脑转移的靶向治疗

第一代EGFR/ALK TKI在伴有脑转移的驱动致癌基因阳性NSCLC患者中显示出改善的无进展生存期（PFS）。Kim JE等人[2]进行了一项纳入伴有无症状脑转移的EGFR突变阳性NSCLC患者的研究。患者接受每日一次的吉非替尼（250mg）或厄洛替尼（150mg）作为一线治疗。结果显示，在23名患者中，16名达到部分缓解（PR），3名达到稳定疾病（SD），4名疾病进展。中位PFS和总生存期（OS）分别为7.1和18.8个月[2]。
PROFILE 1005和1007研究回顾性地分析了ALK和ROS1抑制剂克唑替尼在伴有先前未经治疗的无症状脑转移的晚期ALK重排NSCLC患者中的疗效。结果显示，在12周时的全身疾病控制率（DCR）为63%，颅内DCR为56%，中位颅内进展时间（TTP）为7个月。重要的是，在开始克唑替尼治疗后新发生疾病进展的患者中有20%被诊断患有脑转移。因此，第一代TKI（包括EGFR TKI和ALK TKI）对于治疗伴有脑转移的驱动致癌基因阳性NSCLC患者是有效的。然而，只达到相对较短的PFS、OS和TTP延长，以及相对较低的DCR [3]。此外，在ALK TKI治疗后仍有较高比例的患者发生脑转移，这一结果并不令人鼓舞。

中枢神经系统对奥希替尼的应答

奥希替尼和艾乐替尼的出现为治疗伴有脑转移的驱动致癌基因阳性NSCLC患者提供了新选择。AURA3试验是对比奥希替尼与铂-培美曲塞在中枢神经系统（CNS）转移患者中疗效的首个比较性证据试验。与化疗相比，奥希替尼改善了客观缓解率（70%与31%），且奥希替尼组的PFS显著改善（10.1与4.4个月；针对亚洲或非亚洲种族做出调整后风险比[HR]，0.30；95% CI，
0.23-0.41；p < 0.001）。奥希替尼的PFS HR优于进行分析的所有预先设定的亚组，包括CNS转移患者（中位PFS，8.5与4.2个月；HR，0.32；95% CI，0.21至0.49）[4]。
与第一代EGFR TKI的数据相比，FLAURA试验随后显示，在伴有脑转移的EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗中，奥希替尼的中位PFS与第一代EGFR TKI相比有所改善（15.2与9.6个月；HR 0.47；95% CI，0.30-0.74；p <0.001）[5]。
最近发表的J-ALEX和ALEX研究对艾乐替尼与克唑替尼作为ALK突变阳性NSCLC患者的一线治疗的疗效进行了比较。据报道，艾乐替尼显示出血脑屏障渗透性的改善。因此，与克唑替尼相比，艾乐替尼治疗为伴有CNS转移的NSCLC患者提供了改善的PFS（J-ALEX：25.9与10.3个月，P = 0.1028；
ALEX：未达到与7.4个月，p < 0.0001） （图1）。此外，与克唑替尼组相比，艾乐替尼组显示较低的12个月累积CNS转移发生率（16.0%与58.3%）[6]。

图1： 在J-ALEX（左）和ALEX（右）研究中，艾乐替尼与克唑替尼治疗在基线时伴有CNS转移的ALK突变阳性NSCLC患者获得的无进展生存率

对抗脑转移的策略——前期放射外科手术与放疗与酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶抑制剂已证实对脑转移发生率的疗效，并且在脑转移NSCLC患者中可延长PFS。此外，全脑放疗（WBRT）和立体定向放射外科手术（SRS）已被用于治疗脑转移NSCLC患者。WBRT被认为是体积较大肿瘤或具有超过三个病灶的患者的标准治疗方法。常见的副作用包括认知损害和执行功能改变等神经认知功能障碍。SRS适用于预后较好的患者，且根据Shultz DB等人[7]的报道，多疗程SRS和在初始SRS后推迟用于远端脑转移的WBRT似乎是安全和有效的方法。为了进一步延长患者生存期，联合SRS、WBRT和靶向疗法似乎是有效的。
Magnuson WJ等人[8]进行了回顾性研究，比较这些治疗对伴有颅内进展的EGFR突变NSCLC患者的疗效：SRS随后EGFR TKI；WBRT随后EGFR TKI；以及EGFR TKI随后SRS或WBRT。研究结果显示，这些SRS（n = 100）、WBRT（n=120）和EGFR TKI（n = 131）队列的中位OS分别为46、30和25个月（p < 0.001）。前期使用SRS提供了最佳OS，并对WBRT显示出较低的潜在神经认知后遗症。最后，作者还指出，虽然前期SRS似乎是最佳选择，但在靶向疗法的时代仍存在若干不确定性。因此，需要进行前瞻性III期研究[1]。

国内管理驱动致癌基因阳性NSCLC中的中枢神经系统转移的最佳策略

Yang JJ等人[9]在中国进行了3期研究，对EGFR TKI埃克替尼与全脑照射（WBI）在驱动致癌基因阳性NSCLC和脑转移患者中的疗效进行了比较。结果显示，使用埃克替尼的中位颅内PFS与WBI相比有所改善（10与4.8个月；p = 0.014），且在埃克替尼组中高于3级不良事件的发生率与WBI组相比较低（8%与38%）[9]。因此，作者认为，在中国，EGFR TKI应该是伴有脑转移的EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗选择。

参考文献

1. Lu Y et al., Management of CNS Metastasis in Patients with Driver Oncogene Positive NSCLC. CSCO 2017
2. Kim JE et al., Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors as a First-Line Therapy for Never-Smokers with Adenocarcinoma of the Lung Having Asymptomatic Synchronous Brain Metastasis. Lung Cancer. 2009 Sep;65(3):351-4.
3. Costa DB et al., Clinical Experience With Crizotinib in Patients with Advanced ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastases. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1881-8.
4. Mok TS et al., Osimertinib or Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.
5. Soria JC et al., Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137.
6. Peters S et al., Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):829-838.
7. Shultz DB et al., Repeat Courses of Stereotactic Radiosurgery (SRS), Deferring Whole-Brain ­Irradiation, for New Brain Metastases after Initial SRS. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Aug 1;92(5):993-999
8. Magnuson WJ et al., Management of Brain Metastases in Tyrosine Kinase Inhibitor-Naïve ­Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer: a Retrospective Multi-­Institutional Analysis. J Clin Oncol. 2017 Apr 1;35(10):1070-1077.
9. Yang JJ et al., Icotinib versus Whole-Brain Irradiation in Patients with EGFR-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer and Multiple Brain Metastases (BRAIN): a Multicentre, Phase 3, Open-Label, ­Parallel, Randomised Controlled Trial. Lancet Respir Med. 2017 Sep;5(9):707-716.

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