ASCO Lung Cancer 2021 – virtual
Lecture Board: Maximilian Hochmair, MD; Donald Harvey, PharmD; Martin Reck, MD, PhD
Medical Writer: Dr. Judith Moser
Preface ASCO 2021
As in 2020, the 2021 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) was held online, with both the scientific and education programs taking place on June 4-8. Among more than 2,500 abstracts presented, findings in the area of lung cancer made for exiting news. Immune checkpoint inhibition has been moving forward in the continuum of care across the treatment lines and is now defining new standards in early-stage lung cancer.
Early-stage lung cancer: immunotherapeutic standards
Despite established strategies such as platinum-based chemotherapy and EGFR-targeted agents, there is a high unmet need for improved adjuvant treatment in the setting of completely resected early-stage NSCLC (stage IB-IIIA). Therefore, the global phase III IMpower010 trial tested the anti-PD-L1 antibody atezolizumab 1,200 mg every 21 days for 16 cycles compared to best supportive care (BSC) in patients with stage IB-IIIA lung cancer who had undergone lobectomy or pneumonectomy followed by 1-4 cycles of chemotherapy.
EGFR-mutant disease: strategies against sensitizing and resistance-mediating mutations
EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are the established first-line option in patients with EGFR-mutated NSCLC, although resistance inevitably develops in the long run. A wide variety of genomic alterations has been identified in the context of EGFR TKI resistance. HER3, which is expressed in 83 % of NSCLC tumors, is not known to confer resistance to EGFR TKI therapy in EGFR-mutant disease.
KRAS, MET, ROS1, HER2: current perspectives
Approximately 13 % of patients with adenocarcinoma of the lung harbor the KRASG12C mutation. To date, no agent targeting this oncogenic driver has been licensed, although there is a need to improve outcomes in this population after progression on first-line treatment encompassing immune checkpoint inhibitors. The first-in-class, irreversible, selective KRASG12C inhibitor sotorasib has demonstrated durable clinical benefit in pretreated patients with KRASG12C-mutated, locally advanced or metastatic NSCLC in the single-arm phase II CodeBreaK100 trial.
Immunotherapy: from predictive factors to antibiotics
Based on the randomized, phase III CheckMate 9LA study, the first-line regimen of nivolumab plus ipilimumab and two cycles of chemotherapy has been approved in the indication of metastatic NSCLC without EGFR or ALK aberrations in many countries. CheckMate 9LA included approximately 360 patients with stage IV or recurrent disease in each arm and demonstrated significant OS, PFS, and ORR improvements with the immunotherapy-based regimen compared to four cycles of standard chemotherapy.
How does checkpoint inhibition perform in the setting of oncogene-driven lung cancer?
Retrospective analyses have demonstrated limited activity of immune checkpoint inhibitors (CPIs) in patients with actionable oncogenic driver mutations. In similar vein, the randomized controlled IMpower150 and IMpower130 studies revealed no survival benefit of adding CPIs to platinum doublets in patients who harbored EGFR and ALK aberrations.
Enhancing immunosupportive mechanisms via anti-angiogenesis
Treatment with anti-angiogenic agents offers potential in the management of patients progressing on immune checkpoint inhibitors as it has been shown that excessive VEGF production can create an immunosuppressive tumor microenvironment by modulation of immune cell function and reduction of immune cell access [1-3]. This might contribute to checkpoint inhibitor resistance and prime the tumor for anti-angiogenic therapy.
Opening up new vistas for patients with SCLC
Concurrent chemo-radiation with a platinum-etoposide backbone constitutes the standard of care in limited-stage small-cell lung cancer (LS-SCLC). Here, cisplatin is traditionally the preferred platinum agent. However, data on the comparative efficacy of the less toxic carboplatin in this setting are lacking. To fill this gap, Azar et al. conducted a retrospective study based on the National VA Cancer Cube database.
Resistance is all too often looming with targeted therapies
Resistance is the biggest challenge across the landscape of different compounds such as the new RET or MET inhibitors. I think it is promising to look at the story of EGFR-activating mutations, as initially we had gefitinib and erlotinib but were unaware of how they actually worked until the mutation data evolved. Subsequently, more potent compounds were created that continue to extend the time of patients on these treatments through improved medicinal chemistry and superior target binding.
序言
如同2020年,2021年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会在线召开,科学和教育项目均于6月4日至8日举行。 在所展示的超过2,500篇摘要中,肺癌领域的发现当属令人激动的消息。免疫检查点抑制在跨治疗线的连续护理中取得进展,并且目前正在定义早期肺癌的新标准。在经历完全切除的患者中,IMpower010试验将PD-L1抑制确立为表达PD-L1的II-IIIA期NSCLC中的新辅助选择。此前,基于PACIFIC研究,另一种PD-L1抑制剂改变了对放化疗有反应的具有不可切除III期肿瘤的患者的治疗。
早期肺癌:免疫治疗标准
尽管已经有确立的策略,例如,铂类化疗和EGFR靶向药物,但在完全切除的早期NSCLC(IB-IIIA期)条件下对改进的辅助治疗的需求仍远未得到满足。 因此,全球III期IMpower010试验在接受了肺叶切除术或全肺切除术以及随后1-4个化疗周期的IB-IIIA期肺癌患者中测试了每21天1200 mg持续16个周期的抗PD-L1抗体阿特珠单抗,并与最佳支持性护理(BSC)相比较。EGFR突变和ALK重排不属于该研究中的排除标准。
EGFR突变型疾病:针对敏感突变和耐药性介导突变的策略
EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是EGFR突变型NSCLC患者的既定一线选择,但从长远来看不可避免地会产生耐药性。 在EGFR TKI耐药性的背景下,已经鉴别了多种基因组改变。HER3在83%的NSCLC肿瘤中表达,不会在EGFR突变型疾病中赋予对EGFR TKI疗法耐药性。因此,靶向HER3的抗体-药物偶联物帕曲妥单抗-德卢替康(HER3-Dxd)是EGFR TKI治疗失败后潜在有效的后续选择。
KRAS、MET、ROS1、HER2:当前观点
大约13%的肺腺癌患者携带KRASG12C突变。 尽管存在需求在经包括免疫检查点抑制剂在内的一线治疗而进展的该群体中改善结果,迄今为止,还没有靶向这种致癌驱动因子的药物获得许可。在单组II期CodeBreaK100试验中,同类首个、不可逆、选择性的KRASG12C抑制剂索托拉西已证明对经预先治疗的KRASG12C突变型局部晚期或转移性NSCLC患者具有持久的临床益处。在这项研究中,126名患者每日口服960 mg索托拉西。
免疫疗法:从预测因子到抗生素
基于随机化III期CheckMate9LA研究,纳武单抗外加伊匹单抗(ipilimumab)和两个化疗周期的一线治疗方案已在许多国家被批准用于无EGFR或ALK畸变的转移性NSCLC的适应症。 CheckMate 9LA包括每组约360名患有IV期或复发性疾病的患者,并且证明,与四个周期的标准化疗相比,基于免疫疗法的方案的OS、PFS和ORR显著改善。Reck等人报告了最短2年的随访后的最新疗效和安全性结果,以及因不良事件而中断治疗的患者的结果。
检查点抑制在致癌基因驱动的肺癌中表现如何?
回顾性分析显示,免疫检查点抑制剂(CPI)在带有可操作致癌驱动突变的患者中的活性有限。 在类似情况下,随机对照的IMpower150和IMpower130研究表明,在携带EGFR和ALK畸变的患者中,将CPI添加到铂双药中没有生存期益处。 Kelly等人报告的回顾性研究描述了在致癌基因驱动的NSCLC的情况下,化疗外加CPI与单独化疗的PFS和其他终点[5]。纳入的患者至少有一个驱动突变(EGFR、ALK、ROS1、MET、RET、KRAS、HER2、NTRK)。在2018年1月至2019年12月期间,他们在NCI指定的加州大学癌症中心 (University of California Cancer Centers) 接受了含或不含检查点抑制的铂类双药方案。
经由抗血管发生来增强免疫支持机制
使用抗血管生成剂的治疗有潜力管控接受免疫检查点抑制剂后进展的患者,因为已经证明过量的VEGF产生可通过调节免疫细胞功能和减少免疫细胞通路来创造免疫抑制性肿瘤微环境。 这可能有助于检查点抑制剂的耐药性,并因此使抗血管生成疗法可用于该肿瘤。 涉及抑制VEGF、PDGF和FGF的抗血管生成治疗被认为可增强血管正常化并改善细胞对肿瘤的可及性,从而有利于在所谓的血管免疫原性开关中扭转免疫支持性肿瘤微环境 。
为SCLC患者开辟新路径
采用铂-依托泊苷骨架的同步放化疗构成了局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)的标准护理。在这里,顺铂传统上是首选的铂剂。 然而,在这种条件下,缺乏与毒性较低的卡铂的疗效比较数据。为了填补这一空白,Azar等人基于国家VA癌症立方体数据库(National VA Cancer Cube database)进行了一项回顾性研究[1]。纳入了用含铂类多药化疗的同步放化疗治疗的经病理证实为LS-SCLC的患者。总体而言,分析包括1,756人。
靶向疗法经常会出现耐药性
耐药性是众多不同化合物(例如新的RET或MET抑制剂)面临的最大挑战。 我认为去了解EGFR激活突变的情况会带来希望,因为虽然我们最初有吉非替尼和厄洛替尼,但在得到突变数据之前我们并不知道它们实际上是如何起作用的。随后,通过改进的药物化学和更好的靶标结合创造出了更多强力的化合物,不断延长了患者接受这些治疗的时间。对于KRASG12C抑制剂等较新的药剂,我们看到了良好的结果,但耐药性真实存在,并已经显现
巻頭言
2020年に引き続き、2021年の米国臨床腫瘍学会(ASCO)年次総会もオンラインで開催され、6月4日から8日にかけて、科学プログラムと教育プログラムの両方が行われました。 2,500以上の発表演題の中では、肺がんの分野の研究成果が注目を集めていました。免疫チェックポイント阻害療法は、治療ラインを超えたケアの連続体の中で前進しており、現在、早期肺がんにおいて新たな基準を定義しています。
早期肺がん:免疫療法の標準治療
プラチナベースの化学療法やEGFR標的薬などの確立された戦略にもかかわらず、早期NSCLC(IB-IIIA期)の完全切除例において、改善されたアジュバント治療に対する高いアンメットニーズがある。 そこで、グローバル第III相試験(IMpower010)では、肺葉切除術または肺切除術後に1~4サイクルの化学療法を受けたIB-IIIA期の肺がん患者を対象に、抗PD-L1抗体であるアテゾリズマブ 1,200mgを21日ごとに16サイクル投与し、最善の支持療法(BSC)と比較した。本試験では、EGFR変異とALK再配列は除外基準とはならなかった。
EGFR変異疾患:感受性変異と耐性変異に対する戦略
EGFRチロシンキナーゼ阻害薬(TKI)は、EGFR変異NSCLC患者の第一選択薬として確立されているが、長期的には耐性が必然的に生じうる。 EGFR-TKI耐性の背景には、さまざまなゲノム変化が確認されている。NSCLC腫瘍の83%に発現しているHER3は、EGFR変異疾患におけるEGFR-TKI療法への耐性をもたらすことは知られていない。そのため、EGFR-TKI治療が奏功しなかった場合、HER3を標的とする抗体薬物複合体であるパトリツマブ デルクステカン(HER3-Dxd)が、次の選択肢として有効である可能性がある。
KRAS、MET、ROS1、HER2:現在の見解
肺腺がん患者の約13%は、KRASG12C変異を有している。 現在のところ、この発がん性ドライバーを標的とした薬剤は認可されていないが、免疫チェックポイント阻害剤を含むファーストライン治療で進行した後の肺腺がん患者集団の治療成績を改善することが求められている。画期的な不可逆的選択的KRASG12C阻害剤であるソトラシブは、単群第II相試験であるCodeBreaK100試験において、前治療歴のあるKRASG12C変異を有する局所進行性または転移性NSCLC患者において、持続的な臨床効果を示した[2]。本試験では、126人の患者に対し、ソトラシブ960mg/日の経口投与が行われた。
免疫療法:予測因子から抗生物質まで
ランダム化第III相CheckMate 9LA試験に基づき、EGFRまたはALK異常のない転移性NSCLCの適応症において、ニボルマブとイピリムマブを併用し、化学療法を2サイクル行うファーストラインレジメンが多くの国で承認されている。 CheckMate 9LA試験では、IV期または再発の患者約360人が各群に割り付けられ、標準化学療法4サイクルと比較して、免疫療法ベースのレジメンでOS、PFS、ORRが有意に改善することが示された。
発がん性ドライバーによる肺がんに対するチェックポイント阻害の効果
後ろ向き解析では、作用可能な発がん性ドライバー変異を有する患者において、免疫チェックポイント阻害剤(CPI)の有効性は限定的であることが示されている。 同様に、ランダム化比較試験であるIMpower150試験およびIMpower130試験では、EGFRおよびALKの異常を有する患者において、プラチナ製剤にCPIを追加しても生存率の向上は見られなかった。
抗血管新生による免疫支持機構の強化
VEGFが過剰に産生されると、免疫細胞の機能が抑制され、免疫細胞のアクセスが減少することで、免疫抑制的な腫瘍微小環境が形成されることが明らかになっているため、抗血管新生剤による治療は、免疫チェックポイント阻害剤の治療が進行している患者の管理に役立つ可能性がある[1-3]。 これがチェックポイント阻害剤耐性の原因となり、血管新生阻害剤による治療を抑制する腫瘍となる可能性がある。
SCLC患者に新たな展望を開く
限局型小細胞肺がん(LS-SCLC)では、プラチナ・ エトポシドを基にした化学放射線療法の同時併用が標準治療となっている。従来はプラチナ製剤としてシスプラチンが好まれた。しかし、このような状況下で、より毒性の低いカルボプラチンの比較効果に関するデータが不足している。このギャップを埋めるために、Azarらは、National VA Cancer Cubeデータベースに基づいた後ろ向き研究を行った。
標的治療には抵抗が課題となる
RET阻害剤やMET阻害剤など、さまざまな化合物の中で最大の課題は耐性です。 当初はゲフィチニブとエルロチニブがありましたが、突然変異のデータが蓄積するまでは、実際にどのように作用するのかわからなかったので、EGFR活性化変異に対して考慮することは有効であると考えられます。その後、より強力な化合物が作られ、薬理化学的な改良と優れた標的結合により、患者がこれらの治療を受けている時間は継続的に延長しています。KRASG12C阻害剤などの新しい薬剤については、良好な結果が得られていますが、耐性はすでに出現しています。
Early-stage lung cancer: immunotherapeutic standards
Despite established strategies such as platinum-based chemotherapy and EGFR-targeted agents, there is a high unmet need for improved adjuvant treatment in the setting of completely resected early-stage NSCLC (stage IB-IIIA). Therefore, the global phase III IMpower010 trial tested the anti-PD-L1 antibody atezolizumab 1,200 mg every 21 days for 16 cycles compared to best supportive care (BSC) in patients with stage IB-IIIA lung cancer who had undergone lobectomy or pneumonectomy followed by 1-4 cycles of chemotherapy.
Preface
As in 2020, the 2021 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) was held online, with both the scientific and education programs taking place on June 4-8. Among more than 2,500 abstracts presented, findings in the area of lung cancer made for exiting news. Immune checkpoint inhibition has been moving forward in the continuum of care across the treatment lines and is now defining new standards in early-stage lung cancer.
EXPERT VIDEOS
All video interviews from ASCO 2021
David T. Cooke talks about health equity and health disparities relating to lung cancer management in the western world. He explains which factors based on ethnicity are likely to affect outcomes of lung cancer patients and how health disparities might be tackled in the long run at the public health level.
Ferdinandos Skoulidis summarizes why the development of KRASG12C targeted therapies failed in the past, relates to new developments in the field of KRASG12C inhibition especially sotorasib and discusses the impact of co-mutations on personalized anticancer therapy.
Martin Reck compares the combination of novel immune checkpoint inhibitors with other drug classes to monotherapy in terms of efficacy and tolerability, discusses the role of biomarkers and the tumor microenvironment in terms of treatment decision and focuses on the potential predictive value of immune-related adverse events.
Donald R. Harvey discusses lung cancer from the point of view of clinical pharmacology, targets in the area of antibody-drug conjugates, the role of proteolysis targeting chimeras (PROTACs) in the treatment landscape, highlights mechanisms of resistance to small molecule inhibitors and draws attention to clinical trial design to better meet the demands of modern drug development.
Luis G. Paz-Ares explains which notable developments are taking place in the field of small-cell lung cancer with respect to new targets and targeted agents, how chemotherapeutic standards will change in the management of patients with small-cell lung cancer and highlights the most relevant findings presented at ASCO 2021 in terms of targeted therapies.
A range of relevant and potentially practice-changing findings was presented in the field of lung cancer. Immunotherapy and targeted-therapy strategies are now being explored either before or after surgery for early stage disease, with multiple challenges in determining what is and is not a transformative approach. (ASCO 2020)