DUBLIN-3:较后治疗线中的微管结合剂普那布林(plinabulin)
处于第二或第三线治疗中的EGFR野生型晚期NSCLC患者代表了一个治疗选择有限的庞大人群。 一种新方法是同类首个选择性免疫调节微管结合剂(SIMBA)普那布林,其释放免疫防御蛋白GEF-H1,从而诱导树突细胞成熟,这是启动持久抗癌反应的关键步骤[1, 2]。全球随机化III期DUBLIN-3试验在非鳞状或鳞状IIIb/IV期NSCLC患者中测试了30 mg/m2普那布林外加多西他赛Q3W(n=278)与多西他赛加安慰剂(n=281),这些患者在一或两种基于铂的方案期间或之后出现了进展。总生存期构成主要终点。
根据Feinstein等人在ESMO 2021上介绍的结果,DUBLIN-3研究达到了其主要目标[3]。普那布林加多西他赛与仅多西他赛的中位OS分别为10.5个月和9.4个月(HR,0.82;p=0.0399)。联合用药使在24个月和36个月时的OS率翻倍(表)。同样,达到了DUBLIN-3的关键次要终点:中位PFS为3.6个月与3.0个月(HR,0.76;p=0.0082),6个月PFS率(30.3%与17.8%)和12个月PFS率(17.1%与4.7%)显著更高。加入普那布林后,ORR翻倍(12.23%与6.76%;p=0.0275)。
持久的活性和减少的4级中性粒细胞减少症
探索性分析表明,接受≥8个周期的组的OS优势(28.2个月与19.3个月;HR,0.453;p=0.0121)大于接受≥4个周期的组(18.3个月与13.5个月;HR,0.634;p=0.0022)。此外,分析显示,在纳入研究前已暴露于PD-(L)1靶向疗法的队列(即总人群的23%)中,实验方案的长期OS趋势良好,48个月的OS率为12.5%与0%。来自IB/II期101研究和DUBLIN-3的汇总数据表明了联合用药在西方患者中的长期生存期益处。
对于根据每位患者每年的周期数进行了调整的3/4级AE的发生率,实验组低于对照组(估计事件发生率,9.88与11.04;p=0.0253)。在所有周期中,采用组合时第8天的4级中性粒细胞减少症显著减少(5.13%与33.58%;p<0.0001)。据报道,在非血液学3/4级AE中,腹泻在普那布林加多西他赛中更常见(8.4%与0.7%),输注后短暂发生的高血压也是如此(17.2%与1.1%)。根据综合疗效、安全性和生活质量的Q-TWiST分析,接受联合治疗的患者获得了>18%的改善,这具有临床意义。作者得出结论,普那布林加多西他赛显示出良好的风险-收益比,并且有可能成为EGFR野生型NSCLC的优选二线/三线治疗选择。
参考文献
- Kashyap AS et al., GEF-H1 signaling upon microtubule destabilization is required for dendritic cell activation and specific anti-tumor responses. Cell Rep 2019; 28(13): 3367-3380
- Singh AV et al., A novel vascular disrupting agent plinabulin triggers JNK-mediated apoptosis and inhibits angiogenesis in multiple myeloma cells. Blood 2011; 117(21): 5692-700
- Feinstein T et al., DUBLIN-3 (BPI-2358-103): a global phase 3 trial with the plinabulin/docetaxel combination vs. doc in 2nd/3rd line NSCLC patients with EGFR-wild type progressing on a prior platinum-based regimen. ESMO 2021, LBA48
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