序言
Michaël Duruisseaux,MD,PhD 法国里昂 癌症研究所 里昂综合人民医院 路易斯•普拉德尔医院呼吸科
亲爱的同事们,,
肺癌带来的后果是毁灭性的,对此的 抗争也正在多个层面上进行,且似乎 已取得重大突破,包括新型药物类别 的有效组合以及对越来越多驱动畸变 的靶向。在9月27日至10月1日于西班 牙巴塞罗那举行的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年度 会上,免疫疗法再 次成为主要议题。同时,免疫检查点 抑制剂的活性已得到充分证明,尽管 无疑仅有一部分患者会从治疗获益。因此,生物标志物研究已成为这些药 物进一步开发中的主要关注点。除了 PD-L1表达之外,还在探索诸如肿瘤 突变负荷等其他参数,但是结果不尽 相同。
在与细胞毒性剂等其他疗法一起给予时,免疫疗法能够使结果得以改善,但是似乎也基于肿瘤微环境水平的协同作用,与抗血管生成药物组合良好。这些见解可能会激发新的治疗算法,尤其是在没有驱动突变的患者中。另一方面,在EGFR突变肺癌的条件下,靶向血管生成的药物也是EGFR酪氨酸激酶抑制剂的潜在组合伴侣。利用组合的前线方案进行的研究揭示了本领域中令人信服的发现。更重要的是,在EGFR阳性疾病患者理想治疗顺序方面也产生了新证据。在EGFR阳性患者的一线条件下,使用第三代EGFR TKI逐渐成为优选治疗策略。
另一个重要的研究领域是识别和靶向稀有融合,如ALK、ROS1、NTRK、RET和NRG1基因的融合。这些融合尽管发生率较低,但值得付出努力,因为它们可以在其他选择或许无法引起有意义的应答的条件下实现非常成功的治疗。正在评估新型药物和已知药物在罕见畸变中的活性。
最后,已经采取了必要的步骤,最终改善了具有小细胞组织学的患者的生存率。免疫疗法为小细胞肿瘤带来了新的契机,最近的分析显示这些获益与生物标志物状态无关。
总体而言,这些新见解将有望促进治疗改善,以及为患者的生命争取宝贵时间并改善生活质量。
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即便是罕见的可操作驱动因子也至关重要
NRG1融合属于致癌事件,即在所有肿瘤类型中均有发生的转化事件,但发生频率相当低。在所有肿瘤类型中,它们的发生率均小于1 %。一些报道估计NRG1融合的发生率约为0.2 %[1]。尽管NRG1融合并非常见事件,但它们代表着重要的可操作驱动因子。在细胞水平上,NRG1融合伴侣为NRG1的EGF样结构域提供跨膜锚定。
CNS疾病不妨碍成功治疗
脑转移在约35 %的转移性NSCLC患者中有发生,并与多种神经症状以及不良预后相关[1]。然而,关于诊断时CNS病灶的症状负荷对预后的影响知之甚少。通过基于来自维也纳脑转移登记处的1608名具有新诊断的脑转移的NSCLC患者的现实队列的分析对此进行评估[2]。神经症状明显的情况占73.8 %。症状包括神经功能缺损(61.3 %)、颅内压升高迹象(30.3 %)、癫痫发作(13.6 %)和神经心理学症状(14.5 %)。
罕见突变ALK、ROS1、NTRK、NRG1条件下的创新
致癌基因定向治疗需要分子检测,但是众所周知,与组织收集和基于组织的测试有关的局限性可能代表临床实践中的严重障碍。基于血液的新一代测序(NGS)具有克服其中一些局限性的潜力。因此,启动了全球性II/III期多队列BFAST研究,旨在前瞻性地评价晚期NSCLC中基于血液的生物标志物与前线靶向疗法或免疫疗法的临床活性之间的关系。
探索抗血管生成药物与免疫疗法之间的协同作用
在无可操作驱动突变的非鳞状晚期NSCLC的条件下,免疫检查点抑制剂治疗的出现导致新标准的实施。可以预计来自抗血管生成治疗的协同作用。除了促进血管生成外,血管内皮生长因子(VEGF)还显示通过修饰免疫细胞功能来创建免疫抑制性肿瘤微环境[1-3]。这些机制可能促进免疫检查点抑制剂耐药性,但可以使用三联血管激酶抑制剂尼达尼布(nintedanib)等药物进行拮抗。
EGFR和血管生成靶向药物的前线组合
在未经治疗的EGFR突变肿瘤患者中,已显示向第一代EGFR TKI添加抗VEGF抗体贝伐珠单抗(bevacizumab)会引起PFS获益,且具有可接受的毒性特征[1,2]。开放标签随机化多中心III期ARTEMIS(CTONG 1509)研究是在中国NSCLC患者中测试贝伐珠单抗加厄洛替尼的首项III期试验[3]。在中国的14个地点,共311名EGFR突变(即外显子19缺失或外显子21 L858R突变)晚期NSCLC患者接受贝伐珠单抗加厄洛替尼(n = 157)或厄洛替尼(n = 154)直至进展。
EGFR阳性肿瘤:多线中的最佳疗法问题
在晚期EGFR阳性NSCLC患者中,EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)代表前线治疗标准。三代TKI均广泛可用,但理想的顺序目前未知。III期双盲随机化FLAURA试验在前线条件下比较了第三代EGFR TKI奥希替尼与第一代药物吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)。在初步分析时显示奥希替尼带来的显著PFS获益(18.9与10.2个月;HR,0.46;p