罕见突变:HER2、RET、ALK和BRAF

DESTINY-Lung01:曲妥珠单抗deruxtecan

曲妥珠单抗deruxtecan(T-DXd)是一种含有与拓扑异构酶I抑制剂依喜替康(exatecan)衍生物连接的人源化抗HER2单克隆抗体的新型抗体-药物偶联物。开放标签、多中心、II期DESTINYLung01研究在表达HER2(队列1;n = 42)或携带HER2激活突变(队列2;n = 42)的复发性或难治性晚期NSCLC患者中测试了6.4 mg/kg每3周一次的T-DXd。在ASCO大会上,Smit等人报告了队列2的中期结果[1]。对于作为主要终点的根据独立中心评审的确认ORR,T-DXd表现出明显的临床活性。几乎62%的患者产生应答,而2.4%的患者完全缓解()。在进行分析时,应答的中位持续时间尚未达到;OS也是如此。中位PFS为14.0个月。

在这种HER2突变队列中观察到的安全性特征大体与以前的报道一致。恶心、脱发、贫血、中性粒细胞减少和食欲下降是最常见的治疗相关AE。疲劳和恶心主要促使剂量减少,而剂量中断主要是由于中性粒细胞减少(19.0%)和肺部感染(7.1%)。五例患者发展为2级间质性肺病(ILD)。作者指出,ILD仍然是一个问题,需要仔细的监测和管理。总体而言,这些数据表明,在HER2突变的NSCLC条件下,T-DXd有望作为一种新的治疗选择。同时,扩大了HER2突变队列的招募,以便更好地表征T-DXd的风险收益比。

表 DESTINY-Lung01试验中治疗的具有HER2激活突变的患者中曲妥珠单抗deruxtecan的疗效结果

RET阳性肺癌中塞尔帕替尼(selpercatinib)的CNS影响

在大约2%的NSCLC患者中鉴定出RET融合[2,3]。正在进行的注册的国际性I/II期LIBRETTO-001试验正在评估选择性CNS活性RET抑制剂塞尔帕替尼(LOXO-292)的效果。LIBRETTO-001在晚期RET融合阳性实体瘤患者中进行;其中253例患有NSCLC。在主要分析集中,ORR为68%,应答持续的中位数为20.3个月 [4]。

Subbiah等人提供的来自患有可测量的CNS疾病的NSCLC CNS群体(n = 22)的数据进一步阐明了塞尔帕替尼的颅内活性[5]。总体而言,CNS ORR为81.8%,CR发生率为22.7%。无事先脑辐照患者的情况要好于接受放射治疗的患者(ORR,85.7%与75.0%;CR,28.6%与12.5%)。先前接受和未接受抗PD-(L)1治疗的患者均有颅内应答;并且,这不受先前使用多靶点激酶抑制剂治疗的影响。在全体组中,中位CNS应答持续时间为9.4个月。作者得出的结论是,塞尔帕替尼在RET融合阳性NSCLC和CNS转移患者中显示出显著且持久的颅内抗肿瘤活性。一项针对塞尔帕替尼与铂化疗联合或不联合派姆单抗的全球性随机化III期研究正在具有无症状脑转移的初治RET融合阳性NSCLC患者中进行。

RET激酶抑制剂帕拉西替尼(pralisetinib)

目前正在开发的另一种研究性选择性RET激酶抑制剂是帕拉西替尼(BLU-667)。正在进行的关键性全球性I/II期ARROW试验正在对患有RET改变的晚期实体肿瘤(包括RET融合阳性的NSCLC)的患者进行帕拉西替尼的测试。Gainor等人报道了132名NSCLC患者的意向治疗(ITT)疗效群体的数据,其中包括116例可评估应答的个体[6]。在ITT群体中,有92名患者先前接受过铂治疗,29名患者为初治。

帕拉西替尼引起了快速而持久的应答。根据独立的中心化盲审,可评估应答组的ORR为65%,6%获得CR 。疾病控制率为93%。尚未达到中位应答持续时间。在可评估的队列中,所有初治患者均经历了肿瘤减小,且有12%的患者发生了CR。此外,帕拉西替尼在CNS中显示出强大的活性,颅内ORR和CR率分别为56%和33%。

RET抑制剂治疗的耐受性良好。与治疗相关的不良事件主要包括转氨酶升高、血细胞减少、便秘和高血压,主要为1级和2级。作者在其总结中强调,帕拉西替尼有可能改变RET融合阳性NSCLC患者的治疗标准。

ALEX的生存更新

先前对全球性随机化III期ALEX研究进行的分析已经确定,在未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中,艾乐替尼(alectinib)优于克唑替尼(crizotinib)。成熟的PFS数据确认了该终点的显著改善(34.8个月与10.9个月)[7],而OS结果仍然不成熟。经过另外12个月的随访,Peters等人提出了更新的OS和其他结果[8]。

当时的OS数据仍不成熟,艾乐替尼和克唑替尼的五年期OS率分别为62.5%与45.5%(HR,0.67;p = 0.0376;)。在经历疾病进展的患者中,对两组中的超过60%给予了后续治疗。在经艾乐替尼和克唑替尼治疗的疾病进展的患者中,有38.1%和53.5%的患者接受了其他ALK TKI的后续治疗。与克唑替尼(10.8个月)相比,艾乐替尼(28.1个月)的中位治疗持续时间延长了近三倍后,没有新的安全性信号出现。研究人员得出结论,ALEX是下一代ALK TKI的首个全球随机试验,旨在证明与克唑替尼相比,在初治的晚期ALK阳性NSCLC中具有临床上有意义的OS改善。

图: 随时间推移,艾乐替尼和克唑替尼在ALEX研究中获得的总生存率

: 随时间推移,艾乐替尼和克唑替尼在ALEX研究中获得的总生存率

ALTA-1L中生物标志物的影响

开放标签、随机化、多中心的III期ALTA-1L研究在ALK TKI初治的ALK阳性晚期NSCLC患者中评估了布加替尼(brigatinib),在第二次中期分析中显示,与克唑替尼相比,其具有更好的疗效和可接受的耐受性[9]。Camidge等人在ALTA-1L试验中评估了EML4-ALK融合变体和其他基线变量对布加替尼与克唑替尼活性的影响[10]。

不论是EML4-ALK融合变体还是TP53突变状态,在ORR和PFS方面,布加替尼均优于克唑替尼。EML4-ALK融合变体3(V3)似乎是有预后意义的,因为无论为何种治疗,与携带V1或V2的患者相比,具有该变体的患者的PFS较差。布加替尼表现出优越的PFS,尤其是在具有V3的患者的预后不良组中(HR,0.30)。而且,有一种趋势表明TP53突变是预后不良的独立生物标志物,这种标志物在多变量分析中仍然存在,需要在较大样本量中进行进一步研究。定义高风险ALK阳性晚期NSCLC可能会影响未来的临床试验设计和治疗选择。

BRAFV600E突变疾病:达拉非尼(dabrafenib)和曲美替尼(trametinib)

在一项非随机化、多中心、开放标签的II期试验中,在患有BRAFV600E突变的转移性NSCLC的患者中评估了达拉非尼单药治疗和与曲美替尼的联合治疗。主要分析显示,达拉非尼加曲美替尼的临床活性强,安全性特征可控[11]。在ASCO大会上,Planchard等人提供了队列B(经预治疗的患者)和队列C(初治患者)的联合治疗群体的最新OS和基因组分析数据[12]。

达拉非尼加曲美替尼在队列B和队列C中的联合CR和PR率分别为68.4%和63.9%。应答分别持续9.8和10.2个月。队列B的OS为18.2个月,队列3的OS为17.3个月。基因组分析表明,同时发生的遗传改变影响了临床结果,因为PI3K途径改变的患者表现出OS降低的趋势。联合治疗的毒性是可控的。安全性特征与接受达拉非尼和曲美替尼治疗的黑素瘤患者的报道相符。总体而言,无论先前治疗如何,该组合均可提供持久的临床益处,并具有有利的风险/收益比。

参考文献

  1. Smit E et al., Trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-mutated metastatic non-small cell lung cancer: interim results of DESTINY-Lung01. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9504)
  2. Takeuchi K, Discovery stories of RET fusions in lung cancer: a mini-review. Frontiers Physiol 2019; 10: 216
  3. Tsuta K et al., RET-rearranged non-small-cell lung carcinoma: a clinicopathological and molecular analysis. Brit J Cancer 2014; 110(6): 1571-1578
  4. Drilon A et al., Registrational results of LIBRETTO-001: a phase 1/2 trial of selpercatinib (LOXO-292) in patients with RET-fusion–positive lung cancer. WCLC 2019, abstract #PL02.08
  5. Subbiah V et al., Intracranial activity of selpercatinib (LOXO-292) in RET fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) patients on the LIBRETTO-001 trial. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9516)
  6. Gainor JF et al., Registrational dataset from the phase 1/2 ARROW trial of pralisetinib (BLU-667) in patients with advanced RET fusion+ non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9515)
  7. Mok T et al., Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naïve advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol 2020; S0923-7534(20)39796-9
  8. Peters S et al., Updated overall survival and safety data from the randomized, phase III ALEX study of alectinib vs crizotinib in untreated advanced ALK+ NSCLC. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9518)
  9. Camidge DR et al., Brigatinib vs. crizotinib in patents with ALK inhibitor-naïve advanced ALK+ NSCLC: updated results from the phase III ALTA-1L trial. Ann Oncol 2019; 30 (suppl_9): ix183-ix202
  10. Camidge DR et al., Correlation of baseline molecular and clinical variables with ALK inhibitor efficacy in ALTA-1L. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9517)
  11. Planchard D et al., Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017; 18(10): 1307-1316
  12. Planchard D et al., The updated overall survival and genomic analysis from a single-arm phase 2 study of dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600E mutant metastatic non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9593)

© 2019 Springer-Verlag GmbH, Impressum

More posts

抗血管生成疗法的现状和未来展望

抗血管生成疗法的现状和未来展望 口服三联血管激酶抑制剂尼达尼布(nintedanib)已在欧盟和其他国家批准与多西他赛联用,用于治疗一线化疗后的晚期肺腺癌。它通过

Load More Posts