血浆游离 DNA 的全面测序可检测非侵入性癌症

早期检测肺癌是亟待解决的医疗问题。尽管低剂量计算机断层扫描（LDCT）已被证明可以改善高危人群的肺癌死亡率[1]，但临床采用率仍然很低，仅为 1.9 % [2,3]。根据 ASCO 大会上介绍的循环无细胞基因组图谱（CCGA）研究的初步结果，游离细胞 DNA（cfDNA）检测可能替代 LDCT 作为筛查工具 [4]。
CCGA 是一项前瞻性纵向同期群研究，专为早期癌症检测而设计。将有大约 15,000 名参与者登记参加研究，其中 70% 的人患有癌症，而 30% 的人没有癌症。在非癌症参与者中，为使其成为真实世界的群体，将不排除良性共病症状。癌症患者被诊断出患有任何恶性肿瘤。非癌症和癌症参与者在相同的机构登记，以控制由于地理分布导致的分析前变异。将从所有参与者收集血液样本和临床数据；组织样品获自癌症患者。

表征癌症特异性 cfDNA 信号

基于基因组的筛选需要概括方法。研究人员对血液样本进行广泛测序，包括 cfDNA 和白细胞（WBC）的靶向和全基因组测序、cfDNA 的靶向和全基因组亚硫酸氢盐测序，以及无细胞 RNA 的全转录组测序。这允许描述所有主要的体细胞和表观遗传 cfDNA 的特征。执行 WBC 变体的校正，因为它们是干扰的主要来源。肿瘤组织经过全基因组测序。在为期 5 年的随访期间，对癌症患者进行了与治疗、复发和死亡率有关的随访；在非癌症组中，评估了任何新的癌症诊断，以及治疗和死亡率。
迄今为止，已有超过 12,000 名参与者在美国和加拿大的 142 个站点进行登记。ASCO 大会上呈现了一项由 2,800 名参与者组成的预先指定的病例对照亚研究取得的结果。将该群体分为训练组（n = 1406；118 名肺癌患者）和用于验证结果的独立测试组（n = 834；46 名肺癌患者）。实际上，血浆 cfDNA 的全面测序表明可在整个基因组特征谱中生成高质量数据，从而进行非侵入性癌症检测。使用的分析可检测跨阶段、组织学和群体的肺癌。重要的是，WBC 衍生的突变和拷贝数变异被证明是潜在假阳性的主要来源，必须加以考虑以实现高特异性。总之，这些早期结果支持使用基于 cfDNA 的测序以开发具有高特异性的早期癌症检测测试的前景。目前正在进一步分析并通过大规模临床研究进行临床开发。

参考

1. National Lung Screening Trial Research Team, Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med 2011; 365(5): 395-409
2. Pham D et al., Lung cancer screening rates: Data from the lung cancer screening registry. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 6504)
3. Jemal A, Fedewa SA, Lung cancer screening with low-dose computed tomography in the United States-2010 to 2015. JAMA Oncol 2017; 3(9): 1278-1281
4. Oxnard GR et al., Genome-wide sequencing for early stage lung cancer detection from plasma cell-free DNA (cfDNA): the Circulating Cell-free Genome Atlas (CCGA) Study. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr LBA8501)