支持EGFR TKI治疗用药顺序的若干原因

EGFR突变NSCLC患者的理想用药顺序将是怎样？

有若干原因支持阿法替尼后奥希替尼的用药顺序。原因之一在于在第一代或第二代EGFR TKI发生进展时，耐药突变T790M的发生率高达60 %至75 %。对于已经发生T790M突变的患者，奥希替尼的益处是毫无疑问的。另一个原因在于有利的长期结果。在我们研究中心，常规先使用阿法替尼，随后使用奥希替尼，并且我们已经观察到许多患者得到巨大获益。患者往往可以在延长的时间段里保持使用阿法替尼和奥希替尼治疗。 在ESMO大会上介绍的数据也强调了阿法替尼作为有效一线药物的重要性。一项回顾性研究显示，与第一代EGFR TKI随后使用奥希替尼相比，在任何线中使用阿法替尼随后使用奥希替尼提供了显著提高的缓解率和疾病控制率[5]。这与一项日本的现实分析相一致，在该分析中有1,354名患者接受吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼治疗[6]。研究人员指出，即使在倾向评分调整后，与第一代EGFR TKI相比，阿法替尼的OS也有更长的趋势。

该用药顺序在治疗持续时间方面带来何种预期？

对LUX-Lung 3、6和7研究的回顾性分析显示，在阿法替尼后接受奥希替尼的患者中，任何治疗线的奥希替尼的中位时间均为20.2个月[7]。根据我们机构即将发表的一项分析，67名患者接受阿法替尼和奥希替尼分别达12个月，其中一半患者在分析时仍接受奥希替尼治疗。最近发表的全球Gio-Tag试验评估了在现实环境中使用一线阿法替尼随后使用奥希替尼的治疗时间[8]。仅在数据录入前10个月开始使用奥希替尼的患者中收集了数据。总体而言，来自10个国家的204名患者接受了该用药顺序，并且在48 %的患者中治疗仍在进行。结果非常令人鼓舞。在整个人群中，用该顺序治疗的中位时间为27.6个月。使用一线阿法替尼的至治疗失败时间为11.9个月，使用二线奥希替尼的至治疗失败时间为14.3个月。这证实了我们在较小患者队列中的观察结果。在24个月和30个月时，分别有79 %和69 %的患者存活。具有缺失19的患者使用该用药顺序的治疗时间长于具有L858R突变的患者（30.3与19.1个月）。此外，良好的基线表现状态，即ECOG PS 0/1，与31.3个月的较长治疗持续时间相关联，而ECOG PS ≥ 2患者的治疗持续时间为22.2个月。用前线阿法替尼和在进展时引入奥希替尼实现了脑部控制。

与奥希替尼的CNS作用相比，您如何评价阿法替尼的CNS活性？

使用阿法替尼和奥希替尼均可很好地治疗脑转移。事实上，这两种药物作为EGFR TKI对具有CNS病灶的患者的作用的大部分数据已经获得。阿法替尼进入脑脊液并以相关浓度积累[9]。在我们的机构中，我们观察到许多患者使用阿法替尼治疗获得完全和持久的脑部缓解[10]。阿法替尼似乎也对CNS转移具有保护作用，因为没有脑部病灶的患者在治疗中表现为主要发生非CNS进展[11]。

Maximilian Hochmair，MD， 奥地利维也纳奥托·瓦格纳医院呼吸和危重症医学部呼吸肿瘤科

参考文献

1. Soria JC et al., Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 378: 113-125
2. Yang JC et al., Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16(2): 141-151
3. Ramalingam SS et al., Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the double-blind, randomised phase III FLAURA study. ESMO 2018, abstract LBA50
4. Papadimitrakopoulou V et al., Analysis of resistance mechanisms to osimertinib in patients with EGFR T790M advanced NSCLC from the AURA3 study. ESMO 2018, abstract LBA51
5. Tamiya M et al., Which is better EGFR-TKI followed by osimertinib between afatinib and gefitinib/erlotinib? ESMO 2018, abstract 1459P
6. Ito K et al., Comparative analysis of overall survival using propensity score between first- and second-generation EGFR TKI: real world data of 1,354 patients with EGFR mutant NSCLC. ESMO 2018, abstract 1455P
7. Sequist LV et al., Subsequent therapies post-afatinib among patients with EGFR mutation-positive NSCLC in LUX-Lung (LL) 3, 6 and 7. ESMO 2017, abstract 1349P
8. Hochmair MJ et al., Sequential treatment with afatinib and osimertinib in patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: an observational study. Future Oncol 2018 Oct 19. doi: 10.2217/fon-2018-0711. [Epub ahead of print]
9. Tamiya A et al., Cerebrospinal fluid penetration rate and efficacy of afatinib in patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer with leptomeningeal carcinomatosis: a multicenter prospective study. Anticancer Res 2017; 37(8): 4177-4182
10. Hochmair M et al., Complete remissions in afatinib-treated non-small-cell lung cancer patients with symptomatic brain metastases. Anticancer Drugs 2016; 27(9): 914-915
11. Girard N, Optimizing outcomes in EGFR mutation-positive NSCLC: which tyrosine kinase inhibitor and when? Future Oncol 2018; 14(11): 1117-1132