抗体–药物缀合物：几乎无限可能性的时代将将拉开序幕

Alexander Spira, MD, PhD, US Oncology Research, Virginia Cancer Specialists, Fairfax, Virginia, USA (© author’s own)

Alexander Spira, MD, PhD, 美国肿瘤学研究、
弗吉尼亚州癌症专家，美国弗吉尼亚州费尔法克斯

抗体-药物缀合物（ADC）与其他治疗方法相比有哪些优势？ 

抗体-药物缀合物开辟了一个全新的范例。靶向疗法需要特定的突变，而免疫疗法仅在肿瘤表达新抗原或基本能够对这些药物起反应的情况下有效。众所周知，这两种方法并非永远有效，不是每个患者都对它们有反应，当然也不是每个患者都有针对性的突变。因此，能出现一些新颖而又不同的方法就更好了。ADC由抗体、位于其旁边的接头和药物（通常基于化疗）组成。因此，从理论上讲，与纯抗体（如曲妥珠单抗或利妥昔单抗（rituximab））相比，它们理应显示出增强的功效。

例如在特定不良事件方面，与其他药物类别相比是否可能有缺点？

对于ADC，我们需要适应新的毒性特征。ADC的设计非常具有特异性。化疗部分被内化到肿瘤细胞中，但是如果发生泄漏或溢出，则会出现全身毒性。这些毒性通常包括血细胞减少和腹泻。而且，根据抗体或接头的类型，诸如眼毒性等特定事件并不少见。几项临床试验正在阐明这一点。而且，许多ADC都涉及一定的肺毒性，因为这是一种类效应。肺部不良事件很少见，但可能具有破坏性。

您认为哪些新兴ADC特别有前景在将来常规使用？

从我的角度来看，值得注意的三种药物在WCLC 2020上也进行了讨论。Trop-2定向ADC，datopotamab deruxtecan是一种非常令人振奋且有前景的药物，因为跨膜糖蛋白Trop-2是一种相对较新的靶标。在I期TROPIONPanTumor01研究中，datopotamab deruxtecan已显示出非常令人鼓舞的抗肿瘤活性，在经过大量先前治疗的NSCLC患者中的疾病控制率高达80%并且安全特性可控[1]。基于这些见解，随机的III期TROPION-Lung01研究正在先前已接受免疫疗法和铂类化疗治疗的IIIB/IV期NSCLC患者中比较datopotamab deruxtecan与多西他赛。另一个Trop-2定向ADC，sacituzumab govitecan已经获得FDA批准用于治疗三阴性乳腺癌。

此外，在II期DESTINY-Lung01试验中，HER2定向ADC曲妥珠单抗德鲁替康已在HER2过表达和HER2突变型肺癌中显示出活性[2, 3]。我们期待FDA能批准曲妥珠单抗德鲁替康用于这种适应症。最后，在EGFR突变人群中获得的I期数据证明了HER3定向ADC帕特鲁单抗德鲁替康的抗肿瘤活性[4]。这些患者曾接受至少一种EGFR抑制剂和至少一种铂类化疗方案。II期HERTHENA-Lung01试验目前正在评估帕特鲁单抗德鲁替康在EGFR TKI治疗和铂类化疗失败后的效用。从我的角度来看，这三种ADC将来可能改变游戏规则。

您如何看待ADC方法在三年以后的应用？

我认为我所提到的ADC以及许多其他ADC将在接下来的几个月或几年内获得FDA的批准。正针对多种肿瘤类型开发众多ADC。我们对这项新技术感到无比兴奋，因为它几乎不受限制。肿瘤表面上的任何抗原都可以被靶向，只要其在正常细胞上不过度表达。在乳腺癌的治疗中，ADC技术使已确立的HER2靶向治疗方法得以重塑。我最近参与了白血病和淋巴瘤领域的I期评估，希望在不久的将来获得FDA的批准。有许多肿瘤特异性抗原可用于针对白血病和淋巴瘤的ADC设计，这同样也适用于实体瘤。可能性几乎无穷无尽。

参考文献

  1. Spira A et al., Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd; DS-1062), a TROP2 ADC, in patients with advanced NSCLC: updated results of TROPION-PanTumor01 phase 1 study. WCLC 2020, OA03.03
  2. Nakagawa K et al., Trastuzumab deruxtecan in HER2-overexpressing metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): interim results of DESTINY-Lung01. WCLC 2020, OA04.05
  3. Smit EF et al., Trastuzumab deruxtecan in HER2-mutated metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): interim results of DESTINY-Lung01. WCLC 2020, MA11.03
  4. Yu HA et al., Efficacy and safety of the novel HER3 directed antibody drug conjugate patritumab deruxtecan (HER3-DXd; US-1402) in EGFR-mutated NSCLC. WCLC 2020, OA03.04

© 2020 Springer-Verlag GmbH, Impressum

More posts

纳武单抗作为复发性恶性间皮瘤患者的新选择

直到最近，仍然没有一项随机化III期试验显示出复发性恶性间皮瘤患者的OS改善。采用单药纳武单抗的PD-1抑制已在三个II期研究中显示出活性，其中之一使纳武单抗在日本得到批准[3-5]。CONFIRM试验是第一个研究抗PD-1抗体用于复发性间皮瘤的安慰剂对照的随机化III期试验。将>1条标准化疗线后的患者随机分配至在14天周期的第1天给予纳武单抗240 mg（n = 221）或安慰剂（n = 111）。

肺癌筛查：日常工作和研究实验室中的障碍

我们所有人都认为LDCT是有效的，应该得到广泛实施。我认为成本和认知是阻碍在世界范围内实施LDCT的两个主要问题。LDCT的成本效益已经在许多出版物中得到了证明，甚至还有其他论点支持这种技术的成本效益。筛查肺癌的同时也可以鉴定患者的其他疾病，例如心血管疾病（通过冠状动脉钙化测定）和肺气肿。认知问题可能是由于基于LDCT的肺癌筛查数十年来一直是一个有争议的话题。

免疫疗法：联合方案和有关突变意义的新数据

OS和PFS的显著改善使得在KEYNOTE-189试验中评估的方案作为IV期非鳞状NSCLC的标准一线方法得以实施，其对EGFR/ALK畸变不敏感[1]。相对于安慰剂加铂/培美曲塞继以安慰剂加培美曲塞（n = 206），测试了至多4个周期的派姆单抗加铂/培美曲塞继以至多31个周期的派姆单抗加培美曲塞（n = 410）。对于OS和PFS，以免疫疗法为基础的策略实现了约50%的风险降低（HR分别为0.49和0.52）。

在SCLC领域有何新发现？

一种靶向具有小细胞组织学的肺肿瘤的新方法包括抑制反式激活的转录，因为已经发现小细胞肺癌（SCLC）是一种转录成瘾的恶性肿瘤。Rudin等人根据四个关键转录调节子的差异表达，定义了四种分子SCLC亚型。卢比替定选择性地抑制癌基因转录并调节肿瘤微环境，基于II期研究的结果，已于2020年6月获得美国FDA的加速批准，用于治疗患有转移性SCLC且在铂类化疗时或铂类化疗后疾病进展的患者。

抗体-药物缀合物：几乎无限可能性的时代将将拉开序幕

抗体-药物缀合物开辟了一个全新的范例。靶向疗法需要特定的突变，而免疫疗法仅在肿瘤表达新抗原或基本能够对这些药物起反应的情况下有效。众所周知，这两种方法并非永远有效，不是每个患者都对它们有反应，当然也不是每个患者都有针对性的突变。因此，能出现一些新颖而又不同的方法就更好了。ADC由抗体、位于其旁边的接头和药物（通常基于化疗）组成。

EGFR突变条件下的特定治疗方法

在约5%至12%的EGFR突变型NSCLC肿瘤中，即在所有NSCLC病例的2%中，可发现EGFR外显子20插入突变[1, 2]。它们代表了位列L858R和外显子19缺失之后的第三常见的EGFR突变。然而，EGFR TKI无法用于治疗带有外显子20插入的肺癌，由于在TKI结合位点存在空间位阻，患者对这些药物不敏感。迄今为止，尚无批准用于这些患者的特异性靶向疗法。第一代和第二代EGFR TKI或化疗可提供约10%至15%的客观缓解率，中位PFS为3至5个月。