Destacados avances en el campo del tratamiento anti-EGFR

El afatinib, un bloqueante irreversible de la familia ErbB, así como el gefitinib y el erlotinib, inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) del EGFR reversibles, han sido autorizados como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado con mutaciones sensibilizadoras de EGFR. Sin embargo, con frecuencia surgen resistencias, lo que indica la necesidad de contar con nuevos fármacos. La mutación T790M en EGFR se ha identificado como la mutación de resistencia más frecuente.
El osimertinib, un ITC del EGFR de tercera generación, irreversible y de administración oral, es activo cuando existen mutaciones sensibilizadoras y la mutación de resistencia T790M en EGFR. Este tratamiento se evaluó en el estudio AURA3, el primer ensayo de fase III aleatorizado en el que se comparó un ITC del EGFR selectivo por T790M con quimioterapia doble a base de platino en pacientes con CPNM avanzado con T790M positiva y progresión durante el tratamiento de primera línea con ITC del EGFR [1]. El osimertinib se administró en una dosis de 80 mg una vez al día en el grupo experimental (n = 279), mientras que los pacientes del grupo de control recibieron pemetrexed más carboplatino o cisplatino, seguido de mantenimiento con pemetrexed opcional (n = 140). Se permitió la existencia de metástasis asintomáticas estables en el sistema nervioso central (SNC).

AURA3: reducción del riesgo del 70% con el osimertinib

El osimertinib mostró una actividad estadísticamente superior y clínicamente significativa en comparación con el tratamiento con platino-pemetrexed. El criterio de valoración principal de supervivencia sin progresión (SSP) evaluada por el investigador fue sumamente significativo a favor del osimertinib (10,1 frente a 4,4 meses; razón de riesgos instantáneos [RRI], 0,30; p < 0,001; Figura 1). Se constataron beneficios en SSP en todos los subgrupos. Los pacientes con metástasis en el SNC en el momento basal presentaron reducciones del riesgo de progresión o muerte (SSP, 8,5 frente a 4,2 meses; RRI, 0,32) similares a las de aquellos sin lesiones cerebrales (10,8 frente a 5,6 meses; RRI, 0,40). La tasa de respuestas objetivas (TRO) fue significativamente mayor con el osimertinib (71% frente al 31%; p < 0,001) y la mediana de duración de la respuesta también fue mayor (9,7 frente a 4,1 meses). Además, la tolerabilidad del osimertinib fue superior a la de la quimioterapia, dado que se produjeron acontecimientos adversos (AA) de grado ≥ 3 posiblemente relacionados con el tratamiento con menor frecuencia (6% frente al 34%). Así pues, los investigadores indicaron que el osimertinib representa el nuevo tratamiento de referencia para los pacientes con CPNM con la mutación T790M en EGFR tras la progresión de la enfermedad con el tratamiento de primera línea con ITC del EGFR.

Figura 1: SSP según la evaluación del investigador en el estudio AURA3: ventaja pronunciada del osimertinib respecto a la quimioterapia

Según otro análisis del estudio AURA3, los beneficios clínicos obtenidos con el osimertinib en este ensayo fueron independientes de que la positividad para T790M se hubiera determinado mediante análisis de tejido o de ADN tumoral circulante (ADNtc) [2]. Las tasas de sensibilidad y especificidad en cuanto a la detección de T790M en plasma, utilizando el Cobas® EGFR Mutation Test v2 como referencia, fueron del 51% y 77%, respectivamente. El análisis reveló una sensibilidad y especificidad elevadas respecto a la deleción del exón 19 y la mutación L858R. La SSP y la TRO fueron semejantes en los pacientes con T790M positiva según los análisis de tejido tumoral y ADNtc. Se trata de un hallazgo favorable, ya que no siempre resulta viable repetir la biopsia en el momento de progresión de la enfermedad y puede entrañar riesgos y retrasos del tratamiento.

LUX-Lung 7: beneficio continuado con el afatinib respecto al gefitinib

El estudio de fase IIB LUX-Lung 7 fue el primer ensayo prospectivo, internacional y aleatorizado en el que se compararon dos tratamientos dirigidos contra el EGFR (afatinib y gefitinib) de forma directa en el contexto de primera línea. Se aleatorizó a un total de 319 pacientes con adenocarcinoma de pulmón en estadio IIIB/IV con EGFR positivo a recibir afatinib 40 mg una vez al día o gefitinib 250 mg una vez al día. En el análisis principal, el afatinib mejoró significativamente los criterios de valoración principales de SSP y tiempo transcurrido hasta el fracaso del tratamiento (THF) en comparación con el gefitinib [3]. También mejoró significativamente el criterio de valoración secundario fundamental, la TRO. En la WCLC, Park y cols. presentaron el análisis principal de la supervivencia global (SG), así como otros resultados actualizados [4].
La SG no difirió significativamente entre estos dos grupos, aunque se produjo una reducción del riesgo de muerte del 14% con el afatinib (mediana de SG, 27,9 frente a 24,5 meses con afatinib y gefitinib, respectivamente; RRI, 0,86; p = 0,2580). La tendencia a favor del afatinib fue uniforme en todos los subgrupos predefinidos, incluidas las poblaciones con deleción del exón 19 (30,7 frente a 26,4 meses; RRI, 0,83) y mutación L858R (25,0 frente a 21,2 meses; RRI, 0,91). La SSP analizada de manera independiente siguió indicando beneficios del tratamiento con afatinib (11,0 frente a 10,9; RRI, 0,74; p = 0,0178), al igual que las actualizaciones del THF (13,7 frente a 11,5 meses; RRI, 0,75; p = 0,0136) y la TRO (73% frente al 56%; RP, 2,12; p = 0,002). La mediana de duración de la respuesta fue de 10,1 y 8,3 meses, respectivamente.
Los datos actualizados de calidad de vida también fueron similares en estos grupos. Los acontecimientos adversos fueron previsibles y controlables, con tasas igualmente bajas de suspensión del tratamiento. Las reducciones de la dosis del afatinib mejoraron la toxicidad sin comprometer la eficacia. Los pacientes que se sometieron a reducciones de la dosis durante los 6 primeros meses de tratamiento obtuvieron unos resultados de mediana de SSP semejantes a los de los tratados con afatinib ≥ 40 mg una vez al día durante los 6 primeros meses (12,8 y 11,0 meses, respectivamente).

Hallazgos en pacientes de edad avanzada

Dado que más de un tercio de los pacientes con cáncer de pulmón tiene 75 años o más de edad, la eficacia y la seguridad de los fármacos nuevos son cuestiones importantes en esta población. El tratamiento puede resultar complicado debido a un estado funcional más deficiente y una carga elevada de comorbilidad. Según análisis de subgrupos a posteriori de los pacientes de edad ≥ 75 y < 75 años del estudio LUX-Lung 7, la edad avanzada no afectó negativamente a los resultados obtenidos con afatinib en comparación con gefitinib [5]. Los resultados de SSP y SG fueron uniformes en todos los subgrupos de edad (Figura 2).

Figura 2: Mediana de SG obtenida con el afatinib, en comparación con el gefitinib, en diversos grupos de edad en el estudio LUX-Lung 7 l

El afatinib mostró un perfil de seguridad previsible y controlable. En los pacientes de edad ≥ 75 años no surgieron acontecimientos adversos nuevos ni inesperados. Estos resultados indican que el afatinib constituye un tratamiento eficaz y tolerable para los pacientes de edad avanzada con CPNM con mutación de EGFR.

Factores predictivos de respuesta a largo plazo en el estudio LUX-Lung 8

En el estudio de fase III, abierto y aleatorizado LUX-Lung 8 se comparó afatinib, 40 mg una vez al día, con erlotinib, 150 mg una vez al día, en pacientes con carcinoma epidermoide (CE) de pulmón que habían mostrado progresión después de recibir cuatro o más ciclos de quimioterapia doble con platino. En dicho estudio, el afatinib mejoró significativamente la SSP y la SG (RRI, 0,81 en ambas) [6], lo que motivó su aprobación en esta indicación. En el estudio LUX-Lung 8 se identificó un grupo de 15 pacientes con respuesta a largo plazo (RLP) que obtuvieron beneficios prolongados del tratamiento con afatinib. En esta cohorte, la mediana de duración del tratamiento fue de 16,6 meses. Goss y cols. investigaron biomarcadores moleculares y clínicos que podrían ser indicativos de una respuesta a largo plazo al afatinib [7].
Las características basales de los pacientes con RLP no se desviaron en un grado significativo de las de la población global tratada con afatinib. Además, las mejores respuestas a la quimioterapia de primera línea fueron similares en estos dos grupos. Las medianas de SG y SSP en los pacientes con RLP fueron de 23,1 y 16,2 meses, respectivamente. Un paciente presentó una RC, cuatro, una RP y ocho, EE. Se realizó una secuenciación de última generación en nueve de los pacientes con RLP y en 132 de los 398 tratados con afatinib en la población global del estudio. Este análisis reveló que determinadas variantes cortas fueron más frecuentes en los pacientes con RLP, como anomalías en la familia ErbB o los genes MLL, KEAP1 y PIK3CA. Se observaron alteraciones del número de copias con una incidencia parecida en los dos grupos. Según el análisis proteómico VeriStrat®, la proporción de pacientes clasificados como “VeriStrat® favorable” fue mayor en aquellos con RLP que en la población global tratada con afatinib (86% frente al 62%). Estos pacientes tuvieron casi cuatro veces más probabilidades de sobrevivir durante ≥ 12 meses que aquellos con “VeriStrat® desfavorable”.
La incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento frecuentes en los pacientes con RLP fue similar a la observada en la población global tratada con afatinib. El tratamiento con afatinib 40 mg una vez al día se mantuvo en siete de los 15 pacientes con RLP, con aumento de la dosis de afatinib a 50 mg en cuatro. Las reducciones de la dosis no parecieron afectar de manera adversa a la SG. Se precisan nuevos estudios que permitan predecir respuestas a largo plazo al afatinib en pacientes con CE de pulmón.
En la población global de pacientes del estudio LUX-Lung 8, sin embargo, Felip y cols. no identificaron ningún biomarcador tumoral que influyera en el resultado [8]. Aunque las muestras de estos pacientes incluyeron múltiples alteraciones genéticas, ninguno de los biomarcadores fue predictivo de resultados clínicos con el afatinib ni el erlotinib. La SSP y la SG no difirieron de forma significativa entre el afatinib y el erlotinib en el grupo con “VeriStrat®-desfavorable”. Por tanto, los investigadores llegaron a la conclusión de que el afatinib es más eficaz que el erlotinib y debe considerarse una opción de segunda línea en los pacientes con CE de pulmón, con independencia de las características tumorales.

Penetración en el LCR del afatinib

El SNC es un foco frecuente de recidiva tumoral, debido probablemente a la baja penetración de algunos fármacos a través de la barrera hematoencefálica. Los pacientes con metástasis cerebrales de un CPNM tienen mal pronóstico. Los resultados de los estudios LUX-Lung 3 y 6 indican que el afatinib resulta eficaz en el tratamiento de los pacientes con CPNM con EGFR positivo y metástasis cerebrales [9].
En consecuencia, Tamiya y cols. analizaron de forma prospectiva la tasa de penetración en el líquido cefalorraquídeo (LCR) del afatinib en 11 pacientes con CPNM con EGFR positivo y carcinomatosis leptomeníngea [10]. Constataron que la mediana de tasa de penetración en el LCR del afatinib, del 1,7%, fue mayor que la comunicada anteriormente (0,7%) [11]. La eficacia del afatinib en la carcinomatosis leptomeníngea se demostró especialmente en los pacientes con mutaciones en EGFR infrecuentes, como la mutación en el exón 18. En lo que respecta a la toxicidad, estomatitis, diarrea y complicaciones cutáneas precisaron especial atención.

Afatinib en pacientes con un estado médico deficiente

Dado que en los ensayos LUX-Lung 3 y 6 se incluyeron exclusivamente pacientes idóneos para recibir quimioterapia doble a base de platino, sigue sin conocerse la eficacia y toxicidad del afatinib en pacientes no aptos para recibir este tipo de tratamiento. Según un estudio, los ITC reportan beneficios a los pacientes del este asiático con EGFR mutado y un estado médico deficiente [12]. El ensayo de fase II y con un solo grupo TIMELY fue el primero que se llevó a cabo sobre esta cuestión en una población occidental [13]. En el mismo participaron 39 pacientes con CPNM a los que se consideró inadecuados para recibir tratamiento radical o quimioterapia, o que rechazaron esta última. Tenían una mutación activadora de EGFR confirmada o presentaban características clínicas indicativas de mutaciones en EGFR en caso de no disponer de tejido adecuado para la genotipificación o de que esta no hubiera sido concluyente o no se encontrara disponible. El tratamiento consistió en 40 mg de afatinib una vez al día hasta la progresión.
Al cabo de 6 meses, el 58% de todos los pacientes seguían vivos y sin progresión (criterio de valoración principal). Las medianas de SSP y SG fueron de 7,9 y 15,5 meses, respectivamente. En los pacientes con una mutación en EGFR confirmada, la mediana de SSP fue de 10,2 meses y aún no se había alcanzado la de SG. Los pacientes con presuntas mutaciones en EGFR evolucionaron un poco peor en comparación (4,4 y 10,9 meses, respectivamente), aunque estos resultados de SSP y SG parecieron mejores que los obtenidos en pacientes similares a los que no se consideró aptos para recibir quimioterapia en el estudio TOPICAL [14]. La tasa de toxicidad observada en el estudio TIMELY fue mayor que la observada habitualmente en pacientes con un mejor estado médico. Veintitrés de los 39 pacientes experimentaron al menos un efecto tóxico de grado ≥ 3.

El icotinib es superior a la radioterapia cerebral

La radioterapia panencefálica (RPE) ha sido un tratamiento de referencia para los pacientes con CPNM y metástasis cerebrales. En el ensayo de fase III aleatorizado BRAIN se evaluó el uso de icotinib, un ITC del EGFR, en dosis de 125 mg tres veces al día en comparación con RPE, con o sin quimioterapia, en pacientes con CPNM avanzado con EGFR mutado y metástasis cerebrales en tres o más focos no tratados anteriormente con ITC del EGFR [15]. En ambos grupos, más del 80% de los pacientes no manifestaban síntomas relacionados con las lesiones craneales. Ochenta y cinco y 73 recibieron icotinib y RPE, respectivamente. La SSP intracraneal se definió como criterio de valoración principal. El estudio BRAIN representa el primer ensayo de fase III en el que se ha comparado un ITC del EGFR con RPE.
Según este análisis, el icotinib mejoró significativamente la SSP intracraneal con respecto a la RPE (mediana, 10,0 frente a 4,8 meses; RRI, 0,56; p = 0,014). A los 6 meses, se observó una diferencia del 24% a favor del icotinib (72,0% frente al 48,0%; Figura 3). También se constató un beneficio significativo en SSP (6,8 frente a 3,4 meses; RRI, 0,44; p < 0,001). Las tasas de SSP a los 6 meses obtenidas con el icotinib y la RPE fueron del 55,0% y 22,0%, mientras que, al cabo de un año, el 19,0% y 9,0% de los pacientes seguían vivos y sin progresión. El análisis de la SG no reveló diferencias entre los dos grupos.

Figura 3: Supervivencia sin progresión (SSP) intracraneal con icotinib en comparación con radioterapia panencefálica ± quimioterapia

El tratamiento con icotinib deparó beneficios significativos en cuanto a TRO intracraneal (67,1% frente al 40,9%; p < 0,001) y TCE intracraneal (84,7% frente al 67,1%; p = 0,014). También sucedió así con la TRO global (55,0% frente al 11,1%; p < 0,001) y la TCE global (78,8% frente al 54,8%; p = 0,001). En lo que se refiere a la toxicidad relacionada con el tratamiento, los pacientes del grupo de icotinib evolucionaron mejor que los del grupo de control, con observación de diferencias significativas a favor del ITC del EGFR en cuanto a acontecimientos adversos de cualquier grado. A tenor de estos datos, los autores llegaron a la conclusión de que el icotinib debe utilizarse en el tratamiento de primera línea de los pacientes con CPNM con EGFR mutado y metástasis cerebrales.

Importancia clínica de la mutación en p53

Griesinger y cols. publicaron los primeros datos obtenidos en una población de pacientes tratados de manera homogénea con ITC con mutaciones activadoras de EGFR, según los cuales, al clasificarla como patógena o no patógena/natural, la mutación en p53 constituye un marcador predictivo negativo de la SSP y SG [16]. Habitualmente, las mutaciones en p53 se clasifican como perjudiciales (disruptive) o no perjudiciales (nondisruptive). En este caso, las mutaciones que alteran residuos con contacto directo con el ADN R273C, R273G y R248Q se reclasificaron como patógenas, al igual que las mutaciones de aminoácido localizadas en el interior de los bucles L1-L3 de p53, además de sustituciones de secuencia que alcanzaron una puntuación de C65 según el programa de análisis de mutaciones de aminoácido Align-GVGD. Todas las demás mutaciones en p53 ubicadas fuera de los bucles L1-L3 se clasificaron como no patógenas.
Según los análisis de SG y SSP, la repercusión de las mutaciones en p53 fue significativa. En los pacientes con mutaciones no patógenas/naturales, la mediana de SG fue de 42 meses, mientras que en aquellos con mutaciones patógenas fue de 23 meses. En lo que respecta a la SSP, la mediana fue de 18 y 11 meses, respectivamente. Como bien se sabe, los pacientes con una mutación en el exón 19 tienen un mejor pronóstico que aquellos con una mutación en el exón 21, pero la repercusión pronóstica y predictiva de la mutación en p53 siguió siendo válida en estos grupos. Además, se ha comprobado que las mutaciones en p53 son un factor predictivo negativo con independencia de las características clínicas de los pacientes (por ejemplo, estado funcional del ECOG, metástasis en el SNC o hábito tabáquico). Los investigadores señalaron que los pacientes con tumores con p53 mutado que reciben ITC del EGFR podrían requerir un abordaje terapéutico diferente. En este grupo de pacientes se necesitan otras estrategias terapéuticas, como combinaciones de ITC del EGFR con otros fármacos.
Otro análisis reveló que, aparte de la importante mutación de resistencia T790M, en las células resistentes al afatinib pueden surgir mutaciones secundarias L792F y C797S [17]. Parece que L792F y C797S son sensibles al dacomitinib y erlotinib, respectivamente. A fin de posibilitar el tratamiento con estos fármacos, los autores recomendaron analizar estas mutaciones secundarias en la práctica clínica cuando aparece resistencia al afatinib.

BIBLIOGRAFÍA

1. Papadimitrakopoulou VA et al., Randomised phase III study of osimertinib vs platinum-pemetrexed for EGFR T790-positive advanced NSCLC (AURA3). WCLC 2016, PL03.03
2. Wu YL et al., Osimertinib vs platinum-pemetrexed for T790M-mutation positive advanced NSCLC (AURA3): plasma ctDNA analysis. WCLC 2016, MA08.03
3. Park K et al., Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17: 577-589
4. Park K et al., First-line afatinib versus gefitinib in EGFRm+ advanced NSCLC: updated overall survival analysis of LUX-Lung 7. WCLC 2016, OA23.05
5. Park K et al., Afatinib versus gefitinib as first-line treatment for EGFR mutation-positive NSCLC patients aged ≥ 75 years: subgroup analysis of LUX-Lung 7. WCLC 2016, P3.02b-044
6. Soria J-C et al., Afatinib versus erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 897-907
7. Goss G et al., Second-line afatinib for advanced squamous cell carcinoma of the lung: analysis of afatinib long-term responders in the phase III LUX-Lung 8 trial. WCLC 2016, OA23.03
8. Felip E et al., Second-line afatinib versus erlotinib for patients with squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): analysis of tumour and serum biomarkers. WCLC 2016, P3.02b-003
9. Schuler M et al., First-line afatinib versus chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer and common epidermal growth factor receptor gene mutations and brain metastases. J Thorac Oncol 2016; 11: 380-390
10. Tamiya A et al., Efficacy and cerebrospinal fluid concentration of afatinib in NSCLC patients with EGFR mutation developing leptomeningeal carcinomatosis. WCLC 2016, OA08.05
11. Hoffknecht P et al., Efficacy of the irreversible ErbB family blocker afatinib in epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI)-pretreated non-small-cell lung cancer patients with brain metastases or leptomeningeal disease. J Thorac Oncol 2015; 10(1):156-63
12. Inoue A et al., First-line gefitinib for patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations without indication for chemotherapy. J Clin Oncol 2009; 27(9): 1394-1400
13. Popat S et al., Afatinib benefits patients with confirmed/suspected EGFR mutant NSCLC, unsuitable for chemotherapy (TIMELY phase II trial). WCLC, P3.02b-046
14. Lee SM et al., First-line erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer unsuitable for chemotherapy (TOPICAL): a double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13(11): 1161-1170
15. Wu YL et al., BRAIN: a phase III trial comparing WBI and chemotherapy with icotinib in NSCLC with brain metastases harbouring EGFR mutations (CTONG 1201). WCLC 2016, PL03.05
16. Griesinger F et al., TP53 mutations in EGFR mt+ NSCLC: a new predictive marker. WCLC 2016, MA04.05
17. Kobayashi Y et al., EGFR T790M, L792F, and C797S mutations as mechanisms of acquired resistance to afatinib. WCLC 2016, P3.02b-120