ASCO 2018 – Chicago
Lecture Board: Maximilian Hochmair, MD; Bruce E. Johnson, MD; Barbara Melosky, MD
Medical Writer: Dr. Judith Moser
Preface – ASCO 2018
As physicians and researchers, we are fortunate to be part of the dramatic innovation in cancer research and treatment brought about by precision medicine. Although the success of precision medicine may seem like an overnight success, it has actually been a thoughtful, strategic approach based upon decades of hard, disciplined work by dedicated scientists from around the world.
PD-(L)1 inhibition alone and in combination: recent insights into immunotherapy
Monotherapy with the anti-PD-1 monoclonal antibody pembrolizumab has significantly improved clinical endpoints compared to chemotherapy in patients with metastatic non–small-cell lung cancer (NSCLC). KEYNOTE-024 showed overall survival (OS) improvement in addition to a progression-free survival (PFS) benefit; moreover, patients treated with pembrolizumab had a better safety profile than those receiving chemotherapy.
Immune checkpoint blockade: determinants of treatment success
Various clinical factors beyond PD-L1 expression have been explored as predictors of response to immune checkpoint inhibition. Specifically, analyses have associated lack of tobacco exposure with diminished responsiveness to PD-1 pathway blockade in NSCLC. One possible explanation for this is that lung cancers arising in never or minimal smokers generally show low TMB.
New data on EGFR-directed TKIs across 3 generations
EGFR TKI treatment has become a standard first-line strategy for patients with advanced, EGFR-mutation–positive NSCLC. Established agents include the first-generation drugs gefitinib and erlotinib, the second-generation agents afatinib and dacomitinib, and the third-generation TKI osimertinib. Combinations of EGFR TKIs with other drug classes might lead to outcome optimisation, for instance the additional administration of anti-angiogenic drugs, such as bevacizumab and ramucirumab.
Interview with Barbara Melosky: “The sequencing question remains”
Afatinib has been licensed for the second-line treatment of patients with squamous-cell carcinoma of the lung. A combination trial is ongoing that is testing afatinib plus pembrolizumab. What can we expect from this regimen?
ALK-positive disease: pushing the borders of treatability
Standard treatment for patients with ALK-positive, advanced NSCLC includes the first-generation ALK inhibitor crizotinib and, more recently, second-generation ALK TKIs such as ceritinib and alectinib. The global, phase III ALEX trial tested the highly selective, CNS-active ALK inhibitor alectinib as first-line agent compared to crizotinib in patients with stage IIIB/IV ALK-positive NSCLC. Asymptomatic brain metastases were allowed in this study.
Recent benchmarks in the management of small-cell tumours
Extensive-disease small-cell lung cancer (ED-SCLC) is highly responsive to first-line therapy, but early relapses commonly occur, and prognosis is poor. To date, no biomarker-driven therapies have been established. Based on the involvement of the immune system in the pathophysiology of SCLC and the high mutational burden of this disease, immunotherapy has potential as a novel treatment option.
Comprehensive sequencing of plasma cell-free DNA permits non-invasive cancer detection
Early detection of lung cancer is a highly unmet medical need. Even though low-dose computed tomography (LDCT) has been shown to improve lung cancer mortality in high-risk individuals, the rate of clinical adoption remains low at 1.9 %. Cell-free DNA (cfDNA) testing might substitute LDCT as a screening tool, according to preliminary results of the Circulating Cell-free Genome Atlas (CCGA) Study presented at the ASCO Congress.
Distinct somatic genome variations in young lung cancer patients
Lung cancer in young adults is relatively rare, but it is considered a unique subgroup with distinct biology. In patients aged ≤ 40 years, the incidence of lung cancer has been found to be 4 %, and in those aged ≤ 45 years, 5.3 %. Characteristically, women are more often affected than men; adenocarcinoma prevails, and the stage of disease is frequently advanced at the time of the diagnosis.
前言
作为医师和研究人员,我们很幸运能够参与由精准医学带来的癌症研究和治疗的重大创新。虽然精准医学似乎是在一夜之间取得成功,但它实际上是一种经过深思熟虑的战略研究途径,基于来自世界各地的潜心研究的科学家数十年来艰苦、有素的工作。在肺癌中,精准医学帮助确定致癌基因,以便用靶向疗法进行有效治疗,而免疫疗法的兴起,也在过去 10 到 15 年内对许多患者的治疗发挥关键作用。
PD-(L)1 单独和联合抑制:近期对免疫疗法的见解
转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者与化疗相比,使用抗-PD-1 单克隆抗体派姆单抗的单药疗法显著改善了临床疗效指标。除了无进展生存期 (PFS) 获益外,KEYNOTE-024 显示总生存 (OS) 有所提高;此外,接受派姆单抗治疗的患者比接受化疗的患者具有更好的安全性。 由于对转移性 NSCLC 的更有效和可耐受的一线治疗方案未满足部分需求,KEYNOTE-042 研究了派姆单抗在表达 PD-L1 的任何组织学的先前未治疗、局部晚期或转移性肺肿瘤患者中的作用(肿瘤比例评分[TPS]≥1%),但未发现致敏 EGFR 或 ALK 改变。
免疫检查点阻滞:治疗成功的决定因素
PD-L1表达之外的各种临床因素,已作为对免疫检查点抑制产生反应的预测因子经过探索。具体而言,分析将缺少烟草暴露与 NSCLC 中 PD-1 通路阻滞的反应性降低相关联[1,2]。出现这种情况的一种可能解释是,从不吸烟或很少吸烟的肺癌患者通常显示低 TMB [3]。随着吸烟暴露的增加,每兆碱基的突变数量也会增加。TMB 已被确定为免疫检查点抑制剂反应的独立预测生物标志物,高 TMB 表示更有利的反应 [4,5]。
关于跨 3 个世代的 EGFR 靶向 TKI 的新数据
EGFR TKI 治疗已成为晚期、 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的标准一线治疗策略。药物包括第一代药物吉非替尼和厄洛替尼,第二代药物阿法替尼和达克替尼,以及第三代 TKI 奥希替尼。 EGFR TKI 与其他药物的组合可以优化预后,例如抗血管生成药物额外用药,如贝伐单抗和雷莫芦单抗。
访谈:“定序问题仍然存在
我认为这是一个非常有意思的治疗方案。我们知道阿法替尼对治疗肺鳞状细胞癌确实有效。LUX-Lung 8 试验表明 PFS 和 OS 相较厄洛替尼有所改善[1]。我们的加拿大试验证明,在二线环境中,厄洛替尼确实在鳞状细胞癌中具有疗效[2]。我们知道阿法替尼是一种非常有效的药物,我们也知道派姆单抗在肿瘤表达 PD-L1 的患者接受含铂双联疗法后对鳞状细胞癌有效。因此,我认为这两种药剂相结合将会非常有意思。正在进行的研究是一项 II 期试验,旨在研究肿瘤尺寸的缩减 [3]。该组合的耐受性应该很好,我也希望看到更高的反应率。
ALK 阳性疾病:推动可治疗性突破界限
ALK 阳性、晚期 NSCLC 患者的标准治疗包括第一代 ALK 抑制剂克唑替尼,以及新近的第二代 ALK TKI,如色瑞替尼和艾乐替尼。全球 III 期 ALEX 试验在 IIIB/IV 期 ALK 阳性 NSCLC 患者中测试了作为一线药物的高选择性、CNS 活性 ALK 抑制剂艾乐替尼,并与克唑替尼相比较。本研究允许无症状脑转移。根据初步分析,艾乐替尼治疗改善了研究人员评估的 PFS(不可评估对比 11.1 个月;HR,0.47;p
近期小细胞肿瘤管理的基准
广泛期小细胞肺癌 (ED-SCLC) 对一线治疗反应高,但经常发生早期复发,预后较差。迄今为止,仍未确定生物标志物驱动疗法。 基于免疫系统参与 SCLC 的病理生理学和该疾病的高突变负荷,免疫疗法具有作为一种新型治疗的可能。KEYNOTE-158 是一项针对 10 种肿瘤类型的 II 期篮式研究,包括具有高微卫星不稳定性的癌症(MSI-H),它评估了晚期 SCLC 中抗 PD1 抗体派姆单抗,生物标志物状态不予以考虑。
通过血浆游离 DNA 的全面测序进行非侵入性癌症检测
早期检测肺癌是亟待解决的医疗问题。尽管低剂量计算机断层扫描(LDCT)已被证明可以改善高危人群的肺癌死亡率,但临床采用率仍然很低,仅为 1.9 %。根据 ASCO 大会上介绍的循环无细胞基因组图谱(CCGA)研究的初步结果,游离细胞 DNA(cfDNA)检测可能替代 LDCT 作为筛查工具。 CCGA 是一项前瞻性纵向同期群研究,专为早期癌症检测而设计。将有大约 15,000 名参与者登记参加研究,其中 70% 的人患有癌症,而 30% 的人没有癌症。
年轻肺癌患者的不同体细胞基因组变异
青壮年肺癌相对罕见,但它被认为是具有独特生物学的独特亚组。在 ≤40 岁的患者中,肺癌的发病率为 4%,而年龄 ≤45 岁的患者为 5.3%[3]。从特征上讲,女性比男性更容易受到影响;腺癌占绝大多数,并且诊断时疾病经常已发展到晚期。当然,这些患者通常接受积极治疗。 根据最近对年轻肺癌患者的研究,EGFR 和 ALK 畸变等可抑制基因组靶标可能在群体中更为富集。此外,还存在有关 HER2 和 ROS1 改变的趋势。
序文
医師、研究者として、がんの研究と治療にプレシジョン・メディシンがもたらす劇的な革新にか関与できることを幸運に思っています。プレシジョン・メディシンの成功は、一晩の成功のようにみえるかもしれませんが、実際には、世界各地の専門研究者による何十年もの熱心な仕事に基づく、深く考えられた戦略的アプローチです。肺がん分野では、標的療法や免疫療法で効果的に治療できる発がん遺伝子の同定につながり、過去10〜15年間、免疫療法は多くの患者の治療に中心的な役割を果たしています。
PD-(L)1阻害薬の単独療法と併用療法:最新の免疫療法の洞察
転移性の非小細胞肺がん(NSCLC)患者の化学療法と比較して、抗ヒトPD-1モノクローナル抗体ペンブロリズマブ単独療法は、臨床的エンドポイントを有意に改善した[1,2]。KEYNOTE-024試験では、無増悪生存期間(PFS)に加えて全生存率(OS)の改善が示された。さらに、ペンブロリズマブを投与された患者の方が、化学療法を受けた患者よりも安全性が優れていた[2]。
免疫チェックポイント遮断:治療成功の成功のカギを握る要素
PD-L1発現以外にもさまざまな臨床的要素が、免疫チェックポイント阻害の有効性の予測因子として検討されている。特に、非小細胞がんでは非喫煙とPD-1経路遮断に対する反応の低さとに関連性があることを複数の解析が示している。非喫煙者または軽度喫煙者の肺がんは一般に低TMBを示すことが一つの説明となる[3]。喫煙曝露が大きくなるにつれて、メガベースあたりの突然変異の数も同様に増加する。TMBは、免疫チェックポイント阻害薬の独立した予測バイオマーカーとして確立しており、高TMBのほうが高い効果がみられる。
第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬(TKI)最新データ
EGFR TKI治療は、進行性EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん患者のための標準的な一次治療である。確立された薬剤には、第1世代のゲフィチニブおよびエルロチニブ、第2世代のアファチニブおよびダコミチニブ、ならびに第3世代のTKIオシメルチニブがある。EGFR TKIと他の薬剤を併用することで最大の治療成果が得られることがあり、ベバシズマブおよびラムシルマブなどの抗血管新生阻害剤の追加投与が例として挙げられる。
「シーケンシングの課題」
アファチニブは、肺扁平上皮がん患者の二次治療薬として認可されています。アファチニブとペンブロリズマブの併用療法を試験中です。このレジメンから何が期待できるでしょうか? 非常に興味深いレジメンだと思います。アファチニブが肺扁平上皮がんに役に立つことがわかっています。LUX-Lung 8試験では、エルロチニブよりもPFSおよびOSが改善されることが示されました[1]
16 ALK陽性疾患:治療の可能性が広がる
ALK陽性進行非小細胞肺がん患者の標準治療には、第1世代ALK阻害薬クリゾチニブ、さらに最近では、セチニブおよびアレクチニブのような第2世代ALK TKIが含まれる。第III相ALEX試験では、ステージIIIB / IV ALK陽性非小細胞肺がん患者が投与されたクリゾチニブと比較して、CNS活性型ALK阻害剤アレクチニブを一次治療薬として使った。この試験では、無症候性脳転移が認められた。
小細胞がんの治療に関する最新ベンチマーク
進展型小細胞肺がん(ED-SCLC)は一次治療によく反応するが、早期再発も多く起こり、予後は不良である。今日まで、バイオマーカー駆動療法は確立されていない。 SCLCの病態生理学における免疫システムの関与およびこの疾患の高い変異負荷に基づいて、免疫療法は、新規治療としての可能性を秘めている。高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-H)を有するがんを含む10タイプの腫瘍で実施された第II相バスケット試験KEYNOTE-158は、バイオマーカーの状態にかかわらず進展型小細胞肺がんにおける抗PD1抗体ペムブロリズマブを評価した。
非浸潤がん検出を可能にする血漿セルフリーDNAの包括的なシーケンシング
肺がんの早期発見は、未だ医学において解決されていない。低線量コンピュータ断層撮影法(LDCT)は、高リスクを抱えている個人の肺がん死亡率を改善すると示されているが、臨床的採用率は1.9%と低いままだ。ASCO学会で発表された循環無細胞ゲノムアトラス(CCGA)研究の初期報告によると、無細胞DNA(cfDNA)試験はスクリーニングツールとしてLDCTを代替する可能性がある。
若年性肺がん患者における体細胞ゲノムの変異
若年成人の肺がんは比較的まれであるが、異なる生物学を持つ独特のサブグループであると考えられている[1]。40歳以下の患者では、肺がんの発生率は4%であり[2]、45歳以下の患者では5.3%である[3]。特徴としては、女性は男性よりも影響を受けやすく、腺がんが蔓延し、疾病ステージは診断時には既に進行していることが多い。もちろん、これらの患者は通常、積極的な治療を受ける。
EXPERT VIDEOS
All video interviews from ASCO 2018
Edward Kim talks about the relevance of biomarkers in choosing patients for immunotherapy and the usefulness/pitfalls pf liquid biopsies.
Barbara Melosky talks about ongoing trials that evaluate afatinib/pembrolizumab combination therapy of squamous-cell carcinoma and potential combinations of anti-EGFR agents with anti-angiogenesis drugs.
Today, nearly half of all patients presenting with advanced lung cancer can receive initial treatment with oral targeted agents or immunotherapy, rather than chemotherapy. I am optimistic that a subset of our lung cancer patients might actually be cured with checkpoint inhibitor therapy. (ASCO 2018)