ESMO 2021 Lung Cancer – virtual
Lecture Board: Maximilian Hochmair, MD
Preface
With the World Conference on Lung Cancer that took place on 8th–14th September 2021 and the ESMO Congress on 16th–21st September, two prestigious cancer congresses have offered a wealth of new preclinical and clinical information in the field of lung cancer. Results from pivotal studies were updated, and fascinating novel treatment approaches were presented to large audiences around the world.
Expansion of treatments and insights in the early-stage disease setting
The management of patients with stage I-III non–small-cell lung cancer (NSCLC) is still characterized by a high unmet medical need as up to 60 % experience disease relapse despite treatment with curative intent [1]. IMpower010 was the first phase III study of cancer immunotherapy to demonstrate a disease-free survival (DFS) benefit in the adjuvant situation after complete resection and platinum-based chemotherapy.
Innovative and established agents across a range of targets
HER2 mutations constitute the predominant driver aberration in approximately 3 % of non-squamous NSCLC cases. While approved HER2-targeted therapies for patients with NSCLC are still lacking, the anti-HER2 antibody-drug conjugate trastuzumab deruxtecan (T-DXd) has been licensed in various countries for use in other HER2-positive entities.
Immunotherapy: boosting efficacy and overcoming resistance
The global, randomized, open-label, phase III POSEIDON trial evaluated the PD-L1 inhibitor durvalumab with or without the anti-CTLA-4 antibody tremelimumab in addition to chemotherapy as a first-line strategy in the setting of metastatic NSCLC. At 153 sites in 19 countries, 1,013 patients with squamous or non-squamous, stage IV NSCLC were randomized into three arms.
Small-cell lung cancer: on the road to improved efficacy and tolerability
Lurbinectedin, a selective inhibitor of oncogenic transcription, has been approved at a dose of 3.2 mg/m2 Q3W for the treatment of patients with small-cell lung cancer (SCLC) showing disease progression on or after platinum-based chemotherapy in the US. The randomized, phase III ATLANTIS trial tested the combination of lurbinectedin 2 mg/m2 and doxorubicin 40 mg/m2 Q3W for a maximum of 10 cycles followed by lurbinectedin 3.2 mg/m2 Q3W in 307 patients with relapsed SCLC after one prior chemotherapy line.
Malignant pleural mesothelioma: immunotherapy-based approaches in all treatment lines
The randomized phase III CheckMate 743 trial evaluated nivolumab 3 mg/kg Q2W plus ipilimumab 1 mg/kg Q6W for up to 2 years compared with cisplatin or carboplatin plus pemetrexed Q3W for 6 cycles as first-line treatment of patients with unresectable malignant pleural mesothelioma (MPM). More than 300 patients were randomized into each study arm.
Gradual progress in the management of mesothelioma and thymoma
This is an important field where little progress has been made in the past. At ESMO 2021, updated results of the randomized CheckMate-743 trial of nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapy were presented by Prof. Peters. The overall survival benefit was pronounced in patients with PD-L1–positive or non-epithelioid mesotheliomas, although there was an OS benefit in the total population.
ATALANTE-1: anti-cancer vaccination after IO failure
OSE-2101 is an anti-cancer vaccine with modified neoepitopes restricted to HLA-A2+ targeting the tumor-associated antigens CEA, p53, HER2, MAGE-2 and MAGE-3 that are frequently expressed in lung cancer. HLA-A2 is assessed in the serum and is positive in approximately half of patients.
DUBLIN-3: microtubule-binding agent plinabulin in later lines
Patients with EGFR-wildtype, advanced NSCLC in the second or third treatment line represent a large population with limited treatment options. A novel approach is the first-in-class selective immunomodulating microtubule-binding agent (SIMBA) plinabulin that releases the immune defense protein GEF-H1, thus inducing dendritic cell maturation, which is a key step in the initiation of durable anti-cancer response.
序言
世界肺癌大会和ESMO大会分别在2021年9月8日至14日和2021年9月16日至21日召开，这两个享负盛誉的癌症大会在肺癌领域提供了大量新的临床前信息和临床信息。 提供了最新的关键研究结果，并向世界各地的广大观众介绍了出色的新型治疗方法。仅ESMO大会就有来自143个国家的22,700多名参与者注册与会。 本期《memo inOncology》总结了在两个大会上介绍的涉及肺癌患者治疗的发现。
早期疾病环境中的治疗扩展和见解
治疗I-III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的医疗需求仍远未得到满足，因为尽管进行了治愈性治疗，仍有高达60%的患者出现疾病复发。 IMpower010是癌症免疫疗法的首个III期研究，目的是证明在完全切除和铂类化疗后的辅助情况下的无病生存期（DFS）益处。
跨越一系列靶标的创新成熟药剂
在大约3%的非鳞状NSCLC病例中，HER2突变构成了主要的驱动畸变。 虽然仍缺乏经批准的针对NSCLC患者的HER2靶向疗法，但抗HER2抗体-药物偶联物德卢替康-曲妥珠单抗（T-DXd）已在多个国家获得许可用于其他HER2阳性肿瘤。国际、2队列、II期DESTINY-Lung01研究在HER2过表达和HER2突变的转移性NSCLC患者中探索了T-DXd，这些患者在标准治疗时复发或是标准治疗难治的。
免疫疗法：提高疗效并克服耐药性
全球、随机化、开放标签、III期POSEIDON试验评估了在有或没有抗CTLA-4抗体曲美木单抗时PD-L1抑制剂度伐鲁单抗外加化疗作为转移性NSCLC条件下的一线策略。在19个国家的153个地点，1,013名鳞状或非鳞状IV期NSCLC患者被随机分为三组。 根据研究者的选择，一个实验组接受1,500 mg度伐鲁单抗加化疗，Q3W持续4个周期，然后接受1,500 mg度伐鲁单抗Q4W加培美曲塞（pemetrexed），直至出现进展（D+CT；n=338）。
小细胞肺癌：正在改善疗效和耐药性
芦比替定（lurbinectedin）是一种选择性致癌转录抑制剂，已在美国以3.2 mg/m2 Q3W的剂量被批准用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的小细胞肺癌（SCLC）患者。 随机化III期ATLANTIS试验在307名接受一个先前化疗线后复发的SCLC患者中测试了2 mg/m2芦比替定联合40 mg/m2多柔比星（doxorubicin），Q3W持续最多10个周期，以及随后3.2 mg/m2芦比替定Q3W。
恶性胸膜间皮瘤：在所有治疗线中的基于免疫疗法的方法
随机化III期CheckMate 743试验评估了作为不可切除的恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者的一线治疗的3 mg/kg纳武单抗Q2W加1 mg/kg伊匹单抗Q6W持续最多2年与顺铂或卡铂加培美曲塞Q3W持续6个周期的对比。 超过300名患者被随机分配到各研究组。总生存期（OS）构成主要终点。实际上，双重检查点抑制显著延长了OS ，并在许多国家被批准作为不可切除MPM的一线治疗。
间皮瘤和胸腺瘤治疗的逐步发展
这是一个重要的领域，但过去几乎没有取得任何进展。 在ESMO 2021上，Peters教授介绍了纳武单抗加伊匹单抗相比于化疗的随机化CheckMate-743试验的最新结果[1]。PD-L1阳性或非上皮样间皮瘤患者的总生存期获益显著，在总人群中也有OS获益。在瑞士，纳武单抗/伊匹单抗组合现已被批准用于治疗PD-L1阳性或非上皮样间皮瘤。
ATALANTE-1：IO失败后的抗癌疫苗接种
OSE-2101是一种抗癌疫苗，具有仅限于HLA-A2+的修饰新表位，靶向在肺癌中经常表达的肿瘤相关抗原CEA、p53、HER2、MAGE-2和MAGE-3 [1]。 HLA-A2在血清中评估，并且在大约一半的患者中呈阳性。随机化的III期ATALANTE-1试验在HLA-A2阳性的晚期或转移性NSCLC患者中测试了OSE-2101，对这些患者的联合或序贯铂类化疗和免疫疗法已失败。
DUBLIN-3：较后治疗线中的微管结合剂普那布林（plinabulin）
处于第二或第三线治疗中的EGFR野生型晚期NSCLC患者代表了一个治疗选择有限的庞大人群。 一种新方法是同类首个选择性免疫调节微管结合剂（SIMBA）普那布林，其释放免疫防御蛋白GEF-H1，从而诱导树突细胞成熟，这是启动持久抗癌反应的关键步骤。全球随机化III期DUBLIN-3试验在非鳞状或鳞状IIIb/IV期NSCLC患者中测试了30 mg/m2普那布林外加多西他赛Q3W（n=278）与多西他赛加安慰剂（n=281），这些患者在一或两种基于铂的方案期间或之后出现了进展。
巻頭言
今年の9月8日から14日には世界肺癌学会が、同じく9月16日から21日にはESMO総会が開催の運びとなり、権威ある両会で、肺がん領域の前臨床試験および臨床試験で得た貴重な知見が新たにもたらされました。 ピボタル試験の最新成績そして新規治療法の優れた成績が大勢の参加者に向けて報告されたのですが、今回、ESMO総会だけでも143か国から22,700人以上の方が参加しています。
I期からⅢ期の肺がんへの治療法と新たな知見の増加
ステージI期からⅢ期の非小細胞肺がん（NSCLC）は治癒を目指して治療しても60%近くの患者が再発するため、アンメットニーズの高さがいまだ特徴になっている。 IMpower010試験は、完全切除とプラチナ製剤ベースの化学療法の実施後に行った免疫アジュバント療法が、無病生存期間（DFS）に延長効果をもたらした初の第Ⅲ相試験である。
多岐にわたる遺伝子変異をターゲットにする新規治療薬や既存の治療薬
HER2変異は非扁平上皮NSCLCに顕著なドライバー遺伝子変異のおよそ3%を占める。 NSCLCを適応症に承認を受けたHER2阻害薬はいまだ限ら れているものの、抗HER2抗体薬物複合体のトラスツズマブデルクステカン（T-DXd）が別のがん種のHER2遺伝子変異陽性例に適応する薬剤として、複数の国で承認されている。
免疫チェックポイント阻害療法：効果の増大および耐性の克服
第Ⅲ相国際共同オープンラベルランダム化比較POSEIDON試験では転移性NSCLC患者を対象に、一次治療としての抗PD-1抗体薬のデュルバルマブと化学療法の併用療法と、同併用療法に抗CTLA-4抗体のトレメリムマブを追加する併用療法を比較評価している。 19か国の153施設で、IV期の扁平上皮NSCLC患者と非扁平上皮NSCLC患者の1,013人を3群にランダムに割り付けた。
小細胞肺がん：有効性と忍容性改善への道のり
プラチナ製剤ベースの化学療法の実施中やその後に病勢が進行した小細胞肺がん（SCLC）患者には、発がん性転写因子を選択的に阻害するルルビネクテジン3.2 mg/m2の3週間おきの投与が米国で承認を受けている。 そこで、化学療法を1ライン受けた後に再発したSCLC患者307人を対象に、ルルビネクテジン 2 mg/m2とドキソルビシン40 mg/m2を3週間間隔で最大10コース併用投与し、次いでルルビネクテジン3.2 mg/m2を3週間間隔で単独投与した場合の有効性と安全性を第Ⅲ相ランダム化比較ATLANTIS試験で調査した。
悪性胸膜中皮腫：全治療ラインで行う免疫チェックポイント阻害薬をベースにした治療法
第Ⅲ相ランダム化比較CheckMate 743試験では、切除不能な悪性胸膜中皮腫（MPM）患者に対する一次治療として、ニボルマブ3 mg/kgの隔週投与＋イピリムマブ1 mg/kgの6週間間隔投与を最長で2年間続ける療法を、シスプラチンまたはカルボプラチン＋ペメトレキセドの3週間間隔投与を6コース行う療法と比較して評価した。
徐々に進展する中皮腫および胸腺腫の 治療管理法
切除できない悪性胸膜中皮腫への画期的な治療法の中では、どれが一番期待できるとお考えですか。 大変重要性の高い分野ですが、これまでに大きな進展は見られていません。そんな中、ランダム化比較試験のCheckMate-743試験でニボルマブとイピリムマブの併用療法を化学療法 と比較した最新成績を、Peters教授らがESMO 2021で発表しています。
ATALANTE-1試験：がん免疫療法が不成功に終わった後の抗がんワクチン使用
OSE-2101は、HLA-A2+拘束性修飾ネオエピトープを利用した抗がんワクチンで、肺がんで発現率の高い腫瘍関連抗原のCEA、p53、HER2、MAGE-2、MAGE-3を標的にしている［1］。 HLA-A2は血清で測定するが、患者の半数ほどが陽性を示す。プラチナ製剤ベースの化学療法と免疫チェックポイント阻害薬の併用療法もしくは逐次療法が失敗した、HLA-A2陽性の進行NSCLC患者と同じく転移性NSCLC患者を対象に、第Ⅲ相ランダム化比較ATALANTE-1試験でOSE-2101を評価した。
DUBLIN-3試験:選択的免疫調節微小管結合薬であるプリナブリンの二次治療や三次治療での使用
二次治療や三次治療を受ける野生型EGFR進行NSCLC患者の多くは、治療法の選択肢が限られている。そのような中、選択的免疫調節微小管結合薬（SIMBA）のプリナブリンが画期的新薬として登場した。 プリナブリンは免疫系による防御に関わるタンパク質のGEF-H1の放出を誘導することで樹状細胞の成熟化を起こすが、しっかりとした抗がん作用を示すためにはこの過程が必須になる。
DOWNLOADS
All downloads from ESMO 2021 – lung cancer
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All video interviews from ESMO Lung Cancer 2021
Oliver Gautschi highlights the most relevant findings presented at ESMO 2021 in terms of lung cancer, innovative treatment approaches currently tested for use in patients with unresectable malignant pleural mesothelioma, immunotherapeutic approaches in the setting of thymoma and thymic carcinoma and summarizes potential strategies for the management of RET-positive NSCLC.
Edward B. Garon relates to anticancer vaccines, an area full of promises for lung cancer patients, their potential caveats compared to other novel treatment approaches, depicts the most interesting trial results from the phase I trial of intratumoral administration of CCL21-gene modified dendritic cells combined with intravenous pembrolizumab for advanced NSCLC and explains how antibody drug conjugates like datopotamab deruxtecan, a novel TROP2-directed ADC, fit in the therapeutic landscape in the future.
Robin Cornelissen discusses new agents developed for the treatment of NSCLC patients with EGFR or HER2 exon 20 insertion mutations, the role of next-generation sequencing in clinical practice, rare drivers of lung cancer with potential interest in the future, targeted approaches in the management of lung cancer as well as prognostic markers for survival or clinical decision making before extended pleurectomy and decortication surgery in malignant pleural mesothelioma.
Natasha B. Leighl outlines recent insights gained in terms of circulating tumor DNA in patients with advanced NSCLC, the impact of liquid biopsy on the time to treatment, advantages of complementary testing, the clinical utility of plasma ctDNA testing in the context of treatment monitoring and future first-line treatment options for patients with advanced NSCLC.
The ESMO Virtual Congress 2020 has attracted more than 30,000 registrants from over 150 countries to whom content presented at more than 70 sessions has been made available.
