Exploración de los agentes establecidos y los nuevos agentes dirigidos sobre el EGFR

RNP y modificaciones de dosis en el ensayo LUX-Lung 7

El ensayo de fase IIb LUX-Lung 7 fue una comparación directa del bloqueante de la familia ErbB de segunda generación afatinib y el inhibidor de tirosina cinasa del EGFR reversible de primera generación gefitinib en pacientes con adenocarcinoma de pulmón avanzado (estadio IIIB/IV) EGFR positivo no tratados previamente.De acuerdo con el análisis principal, los pacientes tratados con afatinib obtuvieron beneficios significativos en SLP, TRO y tiempo hasta fracaso del tratamiento en comparación con los que recibieron gefitinib [1]. No están maduros actualmente los datos de SG.

En el Congreso de la ASCO fueron presentados por Hirsh y cols. los resultados notificados por los pacientes (RNP) y los análisis a posteriori del efecto causado
por los ajustes de dosis de afatinib sobre la SLP, el control de los AA y los RNP [2]. Se permitieron el aumento y la reducción de la dosis de afatinib conforme
a un régimen de ajuste posológico preespecificado. Se evaluaron la incidencia e intensidad de los AA frecuentes antes y después de las reducciones de la dosis de 40 mg. Además, los investigadores compararon los RNP y la SLP en los pacientes que recibieron reducciones de dosis en el plazo de 6 meses y en los que fueron tratados con 40 mg al menos durante los primeros 6 meses.

Conservación de la eficacia con las reducciones de dosis

Las reducciones de dosis fueron más frecuentes con afatinib que con gefitinib. Gefitinib se comercializa en dosis única, a diferencia de afatinib (20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg). El 35 % de los pacientes tratados con afatinib 40 mg redujeron la dosis a 30 mg; el 13 % la redujeron aún más a 20 mg. No obstante, las tasas de abandono por AA relacionados con el fármaco fueron similares en los grupos, lo que indica que las reducciones de dosis controlaron eficazmente los AA. Efectivamente, los ajustes de dosis redujeron la incidencia e intensidad de los AA relacionados con el fármaco (Figura).

En lo que respecta a los RNP, según el cuestionario de salud autocumplimen- table EQ-5D™, se observaron mejorías parecidas en los dos grupos. No hubo diferencias significativas o clínicamente importantes entre los grupos de afatinib y de gefitinib en las puntuaciones me- dias de EQ-5D o de EQ-VAS. Las reduc- ciones de dosis de afatinib no disminu- yeron los efectos del tratamiento sobre los RNP. Tampoco varió la SLP entre los pacientes tratados con dosis < 40 mg y los que recibieron ≥ 40 mg durante los 6 primeros meses de tratamiento. La mediana de SLP fue de 12,8 y 11,0 meses en los pacientes con reducciones de dosis y sin ellas, respectivamente. En comparación, la mediana de SLP del grupo de gefitinib fue de 10,9 meses, según el análisis principal [1].

En general, los ajustes de dosis de afatinib permitieron mantener en trata- miento a los pacientes. Como se ob- serva en los ensayos LUX-Lung 3 y LUX- Lung 6 [3], las reducciones de dosis de afatinib por razones de tolerabilidad constituyeron una medida eficaz para reducir los AA relacionados con el tra- tamiento sin que resultara afectada la eficacia.

Figura: Reducción de la incidencia e intensidad de los AA relacionados con el tratamiento mediante modificaciones de la dosis de afatinib.

Figura: Reducción de la incidencia e intensidad de los AA relacionados con el tratamiento mediante modificaciones de la dosis de afatinib.

Análisis del ensayo LUX-Lung 8 según la prueba VeriStrat

Se comparó afatinib con erlotinib en el ensayo abierto de fase III LUX-Lung 8, en el que se incluyeron 795 pacientes con carcinoma de pulmón epidermoide avanzado que había progresado des- pués de al menos cuatro ciclos de qui- mioterapia basada en platino. Los pa- cientes tratados con afatinib obtuvieron beneficios significativos en SG, SLP y control de la enfermedad [4]. Goss y cols. presentaron datos obtenidos con VeriStrat [5], una prueba de espectro- metría de masas para proteínas séricas que ha demostrado su utilidad pronós- tica y predictiva con los tratamientos dirigidos sobre el EGFR en el CPNM [6]. Los investigadores evaluaron la capaci- dad de predicción de VeriStrat en el LUX-Lung 8, empleando la SG como va- riable principal de eficacia. Para ello, se clasificaron las muestras séricas previas al tratamiento de 675 pacientes como ‘buenas’ (VS-G) o ‘malas’ (VS-P) basán- dose en grupos de referencia predefini- dos. Se analizaron los resultados clíni- cos con respecto al estado VeriStrat en la población global y en subgrupos pre- definidos.

En el grupo VS-G (n = 412), la me- diana de SG fue de 11,5 y 8,9 meses con afatinib y erlotinib, respectivamente (HR, 0,79; p = 0,03); la mediana de SLP fue de 3,3 y 2,0 meses, respectivamente (HR, 0,73; p = 0,005). En los pacientes clasificados como VS-P (n = 263), la me- diana de SG fue de 4,7 y 4,8 meses, res- pectivamente (HR, 0,90; no significa- tivo), y la mediana de SLP fue de 1,9 meses con afatinib y erlotinib (HR, 0,96; no significativo). En los pacientes trata- dos con afatinib, tanto la SG como la SLP fueron mayores en el grupo VS-G que en el grupo VS-P (SG: HR, 0,40; p < 0,0001; SLP: HR, 0,56; p < 0,0001). Según

el análisis multivariante, VeriStrat es un factor de predicción independiente de SG y SLP en pacientes tratados con afa- tinib, independientemente del estado funcional ECOG, de la mejor respuesta al tratamiento de primera línea, de la edad y de la etnia. Sin embargo, no se demostraron interacciones entre la cla- sificación VeriStrat y el grupo de trata- miento en cuanto a SG o SLP.

En general, VeriStrat confirió un po- tente efecto independiente de estratifi-cación en los pacientes con carcinoma pulmonar epidermoide recidivante/ resistente tratados con afatinib en el ensayo LUX-Lung 8. En estos pacientes difíciles de tratar, el tratamiento con afatinib produjo resultados de SG y SLP significativamente superiores a los que se obtuvieron con erlotinib en el grupo VS-G.

Datos actualizados sobre rociletinib: TIGER-X

Los inhibidores de tirosina cinasa que inhiben las formas mutantes del gen EGFR tienen dos limitaciones impor- tantes: la inhibición del EGFR nativo causa toxicidad cutánea y diarrea, y la eficacia del tratamiento se ve limitada por la aparición de la mutación de resis- tencia adquirida T790M del EGFR en aproximadamente el 60 % de los casos. Por tanto, se diseñó rociletinib como un inhibidor oral irreversible de la muta- ción activadora en el exón 19 y de la mu- tación puntual L858R en el exón 21, además de la mutación de resistencia adquirida T790M. Solo tiene una activi- dad mínima frente al EGFR nativo.

Goldman y cols. comunicaron resul- tados actualizados del estudio de fase I/ II TIGER-X, que investigó rociletinib en pacientes con CPNM avanzado o recu- rrente con mutación T790M confir- mada a nivel central [7]. Tras la parte de expansión de dosis en la fase I del en- sayo, pasaron a la cohorte de expansión (fase II) los pacientes que habían pro- gresado con uno o dos inhibidores de tirosina cinasa del EGFR. Rociletinib se probó en tres dosis (500 mg 2 v/d, 625mg 2 v/d, 750 mg 2 v/d) en 548 pacien- tes. Se evaluó el polimorfismo genotí- pico de la N-acetil-transferasa 2 (NAT2) en un subgrupo en las tres cohortes posológicas.

Según los investigadores, el trata- miento con rociletinib produjo una TRO confirmada del 33,9%. Esta tasa es me- nor que las tasas de respuestas notificadas anteriormente [8,9]. En los tres grupos posológicos, las respuestas re- sultaron duraderas, con una mediana de 8,9, 9,0 y 7,1 meses, respectivamente. La SLP fue de 5,7, 5,0 y 4,3 meses, res- pectivamente.

Los AA de cualquier grado más fre- cuentes con todas las dosis fueron hiperglucemia, diarrea, náuseas, fatiga y falta de apetito. Los AA de grado 3/4 no-tificados con más frecuencia fueron hiperglucemia, prolongación del QTc y fatiga. Se observaron con frecuencia ca- taratas en los pacientes tratados con ro- ciletinib durante periodos prolongados, por lo que deben investigarse sin de- mora los síntomas visuales. Basándose en los resultados del genotipo de NAT2, los pacientes se clasificaron como po- seedores de un fenotipo acetilador lento (n = 196), intermedio (n = 148) o rápido (n = 38). Los pacientes con acetilador lento mostraron tendencia a hiperglu- cemia, prolongación del QTc y otros trastornos cardiacos. Ha sido suspen- dido recientemente por Clovis Inc. el desarrollo clínico de rociletinib.

Innovador inhibidor de tirosina cinasa específico de mutaciones del EFGR de tercera generación: olmutinib

Olmutinib es un inhibidor de tirosina cinasa de tercera generación oral con actividad específica contra las mutaciones del EGFR con deleción en el exón 19, L858R y T790M. No inhibe el EGFR nativo. Se evaluaron la seguridad, tole- rabilidad, farmacocinética y actividad preliminar de olmutinib en un ensayo abierto y multicéntrico de fase I/II en pacientes coreanos con CPNM previa- mente tratados con un inhibidor de tiro- sina cinasa del EGFR. Se administró ol- mutinib 800 mg 1 v/d en la parte del estudio en fase II a 76 pacientes con la mutación T790M. En estos pacientes, la enfermedad había presentado progre- sión con al menos un inhibidor de tiro- sina cinasa del EGFR administrado previamente.

El 61% de los pacientes lograron la reducción del tamaño tumoral corres- pondiente a respuesta objetiva (Tabla). En el 84% de los casos, el inicio de la res- puesta tumoral se produjo en la semana 6. La enfermedad se controló en el 90% de los La mediana de duración de la respuesta fue de 8,3 meses. Los pacientes con un solo tratamiento sisté- mico anterior alcanzaron una mediana de SLP de 8,8 meses, mientras que esta fue de 6,8 meses en los que ya habían recibido dos o más tratamientos pre- vios. En cuanto a la tolerabilidad, los pacientes notificaron con frecuencia diarrea, prurito, exantema y náuseas, que fueron principalmente de intensi- dad leve a moderada. Abandonaron el tratamiento por AA cuatro pacientes (dolor abdominal superior y vómitos, neumopatía intersticial, neuropatía periférica, exfoliación cutánea). No se observaron casos de prolongación del QT ni de hiperglucemia.

Los autores concluyeron que olmu- tinib mostró una actividad clínica signi- ficativa con un perfil de seguridad fa- vorable en la dosis recomendada en la fase II, de 800 mg 1 v/d. Un ensayo de fase II actualmente en curso y a escala mundial, el ELUXA 1, sigue evaluando la eficacia y seguridad de olmutinib en pacientes con CPNM positivo para T790M.

TABLETasas de respuesta obtenidas con olmutinib en pacientes con la mutación T790M

REFERENCES

  1. Park K et al., Afatinib versus gefitinib as first- line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX- Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17(5): 577-589
  2. Hirsh V et al., First-line afatinib versus gefiti- nib for patients with EGFR mutation-positive NSCLC (LUX-Lung7): patient-reported outco- mes and impact of dose modifications on effi- cacy and adverse events. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 9046)
  3. Schuler M et al., First-line afatinib versus che- motherapy in patients with non-small cell lung cancer and common epidermal growth factor re- ceptor gene mutations and brain metastases. J Thorac Oncol 2016; 11(3): 380-390
  4. Soria JC et al., Afatinib versus erlotinib as se- cond-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16(8): 897-907
  5. Goss GD et al., Evaluation of VeriStrat, a serum proteomic test, in the randomized, open-label, phase 3 LUX-Lung 8 (LL8) trial of afatinib (A) versus erlotinib (E) for the second-line treatment of advanced squamous cell carcinoma (SCC) of the lung. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr e20510)
  6. Gregorc V, et al., Predictive value of a proteo- mic signature in patients with non-small-cell lung cancer treated with second-line erlotinib or chemotherapy (PROSE): a biomarker-stratified, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15(7): 713-721
  7. Goldman JW et al., Updated results from TI- GER-X, a phase 1/2 open-label study of rocileti- nib in patients with advanced, recurrent T790M-positive non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 9045)
  8. Sequist LV et al., Rociletinib in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 372: 1700-1709
  9. Sequist LV et al., Efficacy of rociletinib (CO- 1686) in plasma-genotyped T790M-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts). J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8001)
  10. Park K et al., Olmutinib (BI 1482694;HM61713), an EGFR mutant-specific inhibitor, in T790M+ NSCLC: efficacy and safety at the RP2D. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 9055)

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