後ろ向き解析では、作用可能な発がん性ドライバー変異を有する患者において、免疫チェックポイント阻害剤（CPI）の有効性は限定的であることが示されている。 同様に、ランダム化比較試験であるIMpower150試験およびIMpower130試験では、EGFRおよびALKの異常を有する患者において、プラチナ製剤にCPIを追加しても生存率の向上は見られなかった。

ランダム化第III相CheckMate 9LA試験に基づき、EGFRまたはALK異常のない転移性NSCLCの適応症において、ニボルマブとイピリムマブを併用し、化学療法を2サイクル行うファーストラインレジメンが多くの国で承認されている。 CheckMate 9LA試験では、IV期または再発の患者約360人が各群に割り付けられ、標準化学療法4サイクルと比較して、免疫療法ベースのレジメンでOS、PFS、ORRが有意に改善することが示された。

肺腺がん患者の約13%は、KRASG12C変異を有している。 現在のところ、この発がん性ドライバーを標的とした薬剤は認可されていないが、免疫チェックポイント阻害剤を含むファーストライン治療で進行した後の肺腺がん患者集団の治療成績を改善することが求められている。画期的な不可逆的選択的KRASG12C阻害剤であるソトラシブは、単群第II相試験であるCodeBreaK100試験において、前治療歴のあるKRASG12C変異を有する局所進行性または転移性NSCLC患者において、持続的な臨床効果を示した[2]。本試験では、126人の患者に対し、ソトラシブ960mg/日の経口投与が行われた。

EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）は、EGFR変異NSCLC患者の第一選択薬として確立されているが、長期的には耐性が必然的に生じうる。 EGFR-TKI耐性の背景には、さまざまなゲノム変化が確認されている。NSCLC腫瘍の83%に発現しているHER3は、EGFR変異疾患におけるEGFR-TKI療法への耐性をもたらすことは知られていない。そのため、EGFR-TKI治療が奏功しなかった場合、HER3を標的とする抗体薬物複合体であるパトリツマブ デルクステカン（HER3-Dxd）が、次の選択肢として有効である可能性がある。

プラチナベースの化学療法やEGFR標的薬などの確立された戦略にもかかわらず、早期NSCLC（IB-IIIA期）の完全切除例において、改善されたアジュバント治療に対する高いアンメットニーズがある。 そこで、グローバル第III相試験（IMpower010）では、肺葉切除術または肺切除術後に1～4サイクルの化学療法を受けたIB-IIIA期の肺がん患者を対象に、抗PD-L1抗体であるアテゾリズマブ 1,200mgを21日ごとに16サイクル投与し、最善の支持療法（BSC）と比較した。本試験では、EGFR変異とALK再配列は除外基準とはならなかった。