ESMO 2016 – Copenhagen
Lecture Board: Maximilian Hochmair, MD; Anders Mellemgaard, MD, PhD; Silvia Novello, MD
Medical Writer: Judith Moser, MD
Preface – ESMO 2016
According to an estimate by the World Health Organization, 1.37 million people worldwide die of lung cancer every year. Both incidence and lung-cancer–related mortality are substantial: to date, primary lung cancer remains the most common malignancy after nonmelanocytic skin cancer, and the global numbers of patients dying from it exceed those linked to any other malignancy.
Immune checkpoint inhibition: the picture is slowly completing itself
The anti–PD-1 antibody pembrolizumab has been approved for treatment of patients with PD-L1–expressing, advanced NSCLC. The KEYNOTE-024 study focused on the first-line comparison of pembrolizumab with platinum-doublet chemotherapy. Chemotherapy regimens comprised five options, two of which (pemetrexed plus carboplatin; pemetrexed plus cisplatin) were used with non-squamous non-small–cell lung cancer (NSCLC) only.
Next-generation ALK inhibitors excel after crizotinib failure
ALK fusion-gene–positive lung cancer occurs in approximately 5 % of patients with advanced NSCLC [1]. The ALK inhibitor crizotinib demonstrates significant initial efficacy in patients with ALK-positive advanced NSCLC. However, most patients eventually develop resistance, with the central nervous system (CNS) being one of the most common sites of first progression.
Targeting angiogenesis can prolong life
How important is anti-angiogenesis in the treatment concept of lung cancer?
EGFR-targeted therapy: at the right time in the right patient
Approximately 11 % of Caucasian patients with NSCLC have tumours that harbour EGFR mutations, which occur in exons 18, 19, 20 and 21 of the EGFR gene. Common mutations include exon 19 in-frame deletions and the exon 21 Leu858Arg point mutation (L858R). Exon 20 insertions are known to mediate resistance [3]. Little data are available for the other more uncommon mutations.
Rare driver mutations: encouraging results in small patient populations
As well as ALK fusion mutations and EGFR mutations, studies of the genetic profiles of patients with NSCLC have identified other mutations that might be used for additional targeted therapies. Among these, ROS1 and RET rearrangements both occur in 1 % to 2 % of patients with NSCLC. Crizotinib is known to target not only ALK, but also ROS1, among others. Patients with ROS1-positive advanced NSCLC are being treated with crizotinib 250 mg twice daily in the ongoing phase I, open-label, PROFILE 1001 study.
SCLC: genomic alterations pave the way to targeted approaches
Rapid growth and early development of metastatic disease are characteristic of small-cell lung cancer (SCLC), which constitutes approximately 15 % of all lung cancer cases. In limited-stage disease, a cure is possible with chemoradiotherapy. However, 68 % of patients present with extensive-stage SCLC (ES-SCLC). Although high initial responses to platinum-based chemotherapy and radiotherapy are observed, recurrence of chemo-refractory disease takes place as a rule.
No phase III benefit with selumetinib in KRAS-mutant NSCLC
Oncogenic mutations of KRAS define the largest genomic subset of NSCLC (Figure). This patient group appears to derive less clinical benefit from chemotherapy than the overall NSCLC population. There are currently no targeted treatments specifically for patients with KRAS-mutant tumours of the lung.
序言
据世界卫生组织估计，世界各地每年有 137 万人死于肺癌。发病率和肺癌相关死亡率都十分巨大：到目前为止，原发性肺癌仍然是继非黑素细胞性皮肤癌之后最常见的恶性肿瘤，并且全球因其而致死的患者数量超过与任何其它恶性肿瘤相关的人数。 然而，过去几年的深刻变化已形成有关肺癌的令人瞩目的发展。一方面，在全球范围内可以观察到关于组织学的变化。在过去二十年中，小细胞肺癌患者所占比例在许多国家不断下降。非小细胞肺癌在同一时期经历了其主要亚型的相对重要性的转变。在美国，鳞状细胞癌减少，而腺癌在男性和女性中均有所增加。
免疫检查点抑制：图景正慢慢变得完整
抗 PD-1 抗体派姆单抗（pembrolizumab）已被批准用于治疗PD-L1 表达晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。KEYNOTE-024 研究的重点集中在派姆单抗与铂类双药化疗的一线比较[1]。化疗方案包括 5种选择，其中两种（培美曲塞（pemetrexed）联合卡铂（carboplatin ）；培美曲塞联合顺铂（cisplatin））仅用于非鳞状 NSCLC。总共 305 名患者在 16 个国家的 142 个地点随机分组。该人群在 PD-L1 表达方面富集，因为一个关键的资格标准是 PD-L1 肿瘤比例得分（TPS）≥ 50 %（即，在至少 50 %的肿瘤细胞上存在 PD-L1 表达）。
克唑替尼（crizotinib）失效后，新一代 ALK 抑制剂表现优异
ALK 融合基因阳性肺癌在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的发生率达5 % [1]。ALK 抑制剂克唑替尼在 ALK阳性晚期 NSCLC 患者身上显示出显著的初始疗效。 然而，大多数患者最终产生耐药性，其中中枢神经系统（CNS）是最常见的首先进展部位之一。这些患者中大约有一半人在克唑替尼治疗期间发展成 CNS 转移。新一代 ALK 抑制剂代表了在使用克唑替尼时发生疾病进展的患者的有效选择。
“靶向抑制血管生成可以延长生命”
血管生成是非常重要的癌症进展驱动因素。一些癌症特别依赖于新血管系统的发育才能够生长和转移，因此靶向抑制血管系统是非常有用的。已经有贝伐单抗（bevacizumab）等主要用于一线治疗的抗血管生成化合物可供使用，而现在我们还拥有了与化疗一起应用从而提高疗效的二线药物。当向多西他赛等常用化疗剂添加抗VEGFR-2 抗体雷莫卢单抗（ramuciru- mab）和三重血管激酶抑制剂尼达尼布（nintedanib）时，它们确实可以提高总生存率（OS）。
EGFR 靶向疗法：在正确的时间使用在正确的患者身上
大约 11 % 的非小细胞肺癌（NSCLC）白种人患者具有携带EGFR 突变的肿瘤，该突变发生于EGFR 基因的外显子 18、19、20 和 21中。常见的突变包括外显子 19 框内缺失和外显子 21 Leu858Arg 点突变（L858R）。已知外显子 20 插入会介导耐药性[3]。对于其它更罕见的突变，可用数据很少。 激活的 EGFR 突变使肺肿瘤对EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗法敏感。不可逆 ErbB 家族阻断剂阿法替尼（afatinib）以及可逆 EGFR TKI吉非替尼（gef itini b）和埃洛替尼（erlotinib）已被批准用于晚期 EGFR突变阳性 NSCLC 患者的一线治疗。
罕见驱动突变：小患者人群中的可喜结果
除了 ALK 融合突变和 EGFR 突变，对NSCLC 患者遗传谱的研究已经确定了其它可能用于额外靶向治疗的突变。其中，ROS1 和 RET 重排均发生在1 %到 2 %的 NSCLC 患者身上。 克唑替尼（crizotinib）已知不仅靶向ALK，还尤其靶向 ROS1。在进行中的 I 期开放标签 PROFILE 1001 研究中，ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者接受 每日两次 250 mg 克唑替尼治疗。初步结果证实，以 ROS1 为靶标是 ROS1重排 NSCLC 中可行的策略 。
SCLC：基因组改变为靶向方法铺平道路
转移性疾病的快速生长和早期发展是小细胞肺癌（SCLC）的特征，而小细胞肺癌占到所有肺癌病例的大约15 %。局限期疾病有可能通过放化疗获得治愈。然而，68 %的患者存在广泛期 SCLC（ES-SCLC）。虽然观察到对铂基化疗和放疗的高初始反应，但通常会发生化疗难治性疾病复发。 目前，缺乏对复发性 SCLC 的有效疗法是肺癌患者治疗中未得到解决的最大需求之一。
在 KRAS 突变 NSCLC 中使用司美替尼（selumetinib）未取得III 期获益
KRAS 的致癌突变界定了 NSCLC 中最大的基因组亚型（图）。该患者群组从化疗得到的临床获益似乎低于总体NSCLC 人群。目前没有针对 KRAS 突变肺肿瘤患者的特异性靶向治疗。然而，KRAS 突变与收敛于 MEK1/2 的RAS/RAF/ MEK/ERK 通路的激活相关，使得 NSCLC 中的 KRAS 突变成为口服 MEK1/2 抑制剂司美替尼的潜在标靶。实际上，在 II 期试验中，与安慰剂加多西他赛（docetaxel）相比，司美替尼与多西他赛组合使用显示出令人鼓舞的活性，显著提高了PFS 和 ORR。
Prefacio
Según los cálculos de la Organización Mundial de la Salud, cada año fallecen en el mundo 1,37 millones de personas por cáncer de pulmón. Tanto la incidencia como la mortalidad debida al cáncer de pulmón son importantes: hasta la fecha, el cáncer de pulmón primario sigue siendo la neoplasia maligna más frecuente después del cáncer de piel no melanocítico y la cifra total de pacientes fallecidos por su causa supera la debidos a cualquier otra neoplasia maligna.
Mutaciones inductoras poco frecuentes: resultados alentadores en pequeñas poblaciones de pacientes
Además de mutaciones de fusión de ALK y mutaciones de EGFR, los estudios de los perfiles genéticos de pacientes con CPNM han identificado otras mutaciones que se podrían utilizar para otros tratamientos dirigidos. Entre ellas, los reordenamientos ROS1 y RET ocurren en el 1 % a 2 % de los pacientes con CPNM. Se sabe que crizotinib no solo va dirigido a ALK, sino también a ROS1, entre otros.
CPM: las alteraciones genómicas preparan el terreno para las estrategias dirigidas
El crecimiento rápido y la aparición precoz de enfermedad metastásica son características del cáncer de pulmón microcítico (CPM), que constituye aproximadamente el 15 % de todos los casos de cáncer de pulmón. En la enfermedad en un estadio limitado es posible la curación mediante quimiorradioterapia.
Ausencia de efecto beneficioso en fase III con selumetinib en CPNM con mutación KRAS
Por tanto, en el estudio en fase III SELECT-1 se estudió selumetinib 75 mg dos veces al día más docetaxel en comparación con placebo más docetaxel en pacientes con CPNM avanzado con mutación KRAS (estadio IIIB-IV) después del fracaso del tratamiento de primera línea. La SSP según la valoración del investigador se definió como el criterio de valoración principal. En total, se aleatorizó a 510 pacientes.
Tratamiento dirigido al EGFR: en el momento adecuado en el paciente adecuado
Tratamiento dirigido al EGFR: en el momento adecuado en el paciente adecuado Cerca del 11 % de los pacientes de raza blanca con CPNM tienen tumores con mutaciones de EGFR [1], que se producen en los exones 18, 19, 20 y 21 del gen EGFR. …
...„La actuación sobre la angiogénesis puede prolongar la vida“
¿Hasta qué punto es importante la antiangiogénesis en el concepto de tratamiento del cáncer de pulmón?
Los inhibidores de ALK de la siguiente generación destacan después del fracaso de crizotinib
Se observa cáncer de pulmón con gen de fusión ALK-positivo en un 5 % de los pacientes con CPNM avanzado. El inhibidor de ALK crizotinib tiene una eficacia inicial significativa en pacientes con CPNM avanzado ALK-positivo. Sin embargo, la mayoría de los pacientes presentan finalmente resistencia, y el sistema nervioso central (SNC) es uno de los lugares más frecuentes de la primera progresión.
Inhibición del punto de control inmunológico: el cuadro se está completando lentamente
El anticuerpo anti-PD-1 pembrolizumab se ha aprobado para el tratamiento de pacientes con CPNM avanzado que expresa PD-L1. El estudio KEYNOTE-024 se centró en la comparación como primera línea de pembrolizumab con la quimioterapia doble con platino. Las pautas de quimioterapia comprendían cinco opciones, dos de las cuales (pemetrexed más carboplatino; pemetrexed más cisplatino) se utilizaron exclusivamente en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) no epidermoide.
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More InformationEnriqueta Felip on the treatment of RET- and ROS1-rearrangement positive lung cancer.
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More InformationPasi A. Jänne talks chemotherapy, biomarkers, and molecular targeted therapies.
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More InformationAnders Mellemgaard on anti-angiogenesis treatments
Of course, from a clinician’s point of view, therapeutic innovation is the more spectacular part of lung-cancer–related changes. Novel approaches address targets that are not confined to the tumour cell, which had been at the centre of treatment considerations for a long time.