肺がんの早期発見は、未だ医学において解決されていない。低線量コンピュータ断層撮影法（LDCT）は、高リスクを抱えている個人の肺がん死亡率を改善すると示されているが、臨床的採用率は1.9％と低いままだ。ASCO学会で発表された循環無細胞ゲノムアトラス（CCGA）研究の初期報告によると、無細胞DNA（cfDNA）試験はスクリーニングツールとしてLDCTを代替する可能性がある。

進展型小細胞肺がん（ED-SCLC）は一次治療によく反応するが、早期再発も多く起こり、予後は不良である。今日まで、バイオマーカー駆動療法は確立されていない。 SCLCの病態生理学における免疫システムの関与およびこの疾患の高い変異負荷に基づいて、免疫療法は、新規治療としての可能性を秘めている。高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）を有するがんを含む10タイプの腫瘍で実施された第II相バスケット試験KEYNOTE-158は、バイオマーカーの状態にかかわらず進展型小細胞肺がんにおける抗PD1抗体ペムブロリズマブを評価した。

ALK陽性進行非小細胞肺がん患者の標準治療には、第1世代ALK阻害薬クリゾチニブ、さらに最近では、セチニブおよびアレクチニブのような第2世代ALK TKIが含まれる。第III相ALEX試験では、ステージIIIB / IV ALK陽性非小細胞肺がん患者が投与されたクリゾチニブと比較して、CNS活性型ALK阻害剤アレクチニブを一次治療薬として使った。この試験では、無症候性脳転移が認められた。

アファチニブは、肺扁平上皮がん患者の二次治療薬として認可されています。アファチニブとペンブロリズマブの併用療法を試験中です。このレジメンから何が期待できるでしょうか？ 非常に興味深いレジメンだと思います。アファチニブが肺扁平上皮がんに役に立つことがわかっています。LUX-Lung 8試験では、エルロチニブよりもPFSおよびOSが改善されることが示されました[1]

EGFR TKI治療は、進行性EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん患者のための標準的な一次治療である。確立された薬剤には、第1世代のゲフィチニブおよびエルロチニブ、第2世代のアファチニブおよびダコミチニブ、ならびに第3世代のTKIオシメルチニブがある。EGFR TKIと他の薬剤を併用することで最大の治療成果が得られることがあり、ベバシズマブおよびラムシルマブなどの抗血管新生阻害剤の追加投与が例として挙げられる。

PD-L1発現以外にもさまざまな臨床的要素が、免疫チェックポイント阻害の有効性の予測因子として検討されている。特に、非小細胞がんでは非喫煙とPD-1経路遮断に対する反応の低さとに関連性があることを複数の解析が示している。非喫煙者または軽度喫煙者の肺がんは一般に低TMBを示すことが一つの説明となる[3]。喫煙曝露が大きくなるにつれて、メガベースあたりの突然変異の数も同様に増加する。TMBは、免疫チェックポイント阻害薬の独立した予測バイオマーカーとして確立しており、高TMBのほうが高い効果がみられる。

転移性の非小細胞肺がん（NSCLC）患者の化学療法と比較して、抗ヒトPD-1モノクローナル抗体ペンブロリズマブ単独療法は、臨床的エンドポイントを有意に改善した[1,2]。KEYNOTE-024試験では、無増悪生存期間（PFS）に加えて全生存率（OS）の改善が示された。さらに、ペンブロリズマブを投与された患者の方が、化学療法を受けた患者よりも安全性が優れていた[2]。

医師、研究者として、がんの研究と治療にプレシジョン・メディシンがもたらす劇的な革新にか関与できることを幸運に思っています。プレシジョン・メディシンの成功は、一晩の成功のようにみえるかもしれませんが、実際には、世界各地の専門研究者による何十年もの熱心な仕事に基づく、深く考えられた戦略的アプローチです。肺がん分野では、標的療法や免疫療法で効果的に治療できる発がん遺伝子の同定につながり、過去10〜15年間、免疫療法は多くの患者の治療に中心的な役割を果たしています。