ESMO 2017 – Madrid
Lecture Board: David R. Gandara, MD; Nicolas Girard, MD, PhD; Maximilian Hochmair, MD; Silvia Novello, MD, PhD; Michael Thomas, MD; Gérard Zalcman, MD
Medical Writer: Judith Moser, MD
Preface – ESMO 2017
Remarkable data in the field of lung cancer with potentially practice-changing impact have been presented at this year’s ESMO Congress that took place in Madrid, Spain, from 8th to 12th September, 2017. Immunotherapeutic approaches again constituted a major topic, as clinical researchers are tirelessly exploring the multitude of conditions and limitations determining the optimal use of these drugs.
Immunotherapy: once more at the cutting edge of progress
Approximately one third of patients with non–small-cell lung cancer (NSCLC) presents with stage III, locally advanced disease. For those with good performance status and unresectable tumours, the standard of care is platinum-based doublet chemotherapy with concurrent radiotherapy. As no major advances have occurred in this setting over several years, there is a significant unmet need for novel therapeutic approaches to boost survival.
Immunostimulation as a promising approach in SCLC
There is a high unmet medical need regarding extensive-disease small-cell lung cancer (SCLC) that shows poor outcomes with median OS of 9 to 11 months. First-line chemotherapy usually evokes marked responses, but responders typically experience only limited periods of disease control. Based on the hypothesis that activation of the immune system might prolong disease stability in these patients, thus ultimately affecting their survival, Thomas et al. assessed the activity of the toll-like receptor 9 (TLR9) agonist lefitolimod.
Randomised findings on CT-based follow-up after resection of early NSCLC
Regarding the optimal follow-up after surgery for early-stage NSCLC, the ESMO guidelines recommend patient surveillance every six months for 2-3 years with visits including history, physical examination and preferably contrast-enhanced spiral chest CT at 12 and 24 months. Thereafter, annual visits including history, physical examination and chest CT should be performed to detect second primary tumours (SPCs).
EGFR-mutant lung cancer: sequencing as a major topic in light of new data
The first-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR TKIs) erlotinib and gefitinib as well as the second-generation EGFR TKI afatinib are the recommended first-line options for patients with EGFR-mutant NSCLC. Regardless of the extent of initial response, however, more than 60 % of patients develop the T790M resistance mutation.
Interview: “Survival is the result of multiple treatment lines”
FLAURA is a positive trial, as its results favour osimertinib over gefitinib and erlotinib. Now we have to consider this among the multiple options that are available for the first-line treatment of EGFR-mutant lung cancer. Besides osimertinib, there are the first-generation TKIs erlotinib and gefitinib and the second-generation TKI afatinib, but maybe sometime soon also dacomitinib, for which data were presented at the last ASCO Meeting.
Reaching unprecedented outcome dimensions in malignant mesothelioma
Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a rare but aggressive cancer with poor prognosis. While combination chemotherapy with platinum and pemetrexed with or without bevacizumab is a standard in first-line treatment, no approved second-line strategies have been established to date. Gemcitabine or vinorelbine are often used in this situation, but these only show limited activity.
Characteristics and outcomes for SCLC arising from transformation
A low but significant proportion of EGFR-mutant adenocarcinomas transforms to SCLC at the time of acquisition of resistance to EGFR TKI therapy. Moreover, cases of de novo SCLC harbouring EGFR mutations have been reported. As the clinical characteristics and clinical course of SCLC-transformed EGFR-mutant lung cancer are largely unknown, Marcoux et al. retrospectively reviewed the records of 16 patients with EGFR-mutant SCLC treated between 2006 and 2017.
ALK-positive NSCLC: updates on crizotinib and alectinib
PROFILE 1014 was the first study to define the role of the ALK inhibitor crizotinib in the first-line treatment of patients with ALK-positive lung cancer. It compared crizotinib 250 mg twice daily (n = 172) with pemetrexed plus cisplatin (n = 171) in patients with ALK-positive, locally advanced, recurrent or metastatic non-squamous NSCLC in the first-line setting.
Rare driver mutations: BRAF- and HER2-mutant NSCLC
BRAF driver mutations in NSCLC are rare at 2 %, but tumours with BRAFV600E mutations have histological features suggestive of aggressive biology. When treated with platinum-based chemotherapy, these patients showed less favourable outcomes. The multi-cohort, non-randomised, phase II BRF113928 study investigated a targeted approach using the BRAF inhibitor dabrafenib and the MEK inhibitor trametinib in patients with advanced BRAFV600E-mutated NSCLC.
序言
2018年6月28日和29日,面向肿瘤内科医师的Lung Cancer International Preceptorship在中国上海召开。场地提供方为同济大学附属上海市肺科医院。在这两天的时间里,我们举办了讲座和研讨会,旨在提高与会者对中国以及国际肺癌管理的了解。参加指导会议的24名代表中,绝大多数在中国医院工作。会议主题范围涵盖了肺部恶性肿瘤的筛查、诊断和病理学以及各种类型的治疗。会议最后环节为参观上海市肺科医院。
免疫疗法:再次处于进步前沿
约三分之一的非小细胞肺癌(NSCLC)患者会出现III期局部晚期疾病。对于具有良好表现状态且不可切除肿瘤的患者,治疗标准为铂类双化疗伴随并行放疗。由于多年来对于该种环境没有发生重大进展,因此对于延长生存期的新型治疗途径存在显著的未满足需求。考虑到检查点抑制剂在转移性疾病中的功效,启动了全球性双盲PACIFIC试验作为首个随机化III期研究,用于评估III期、局部晚期、不可切除NSCLC患者的免疫检查点阻断。
免疫刺激作为有希望的SCLC疗法
关于广泛性疾病小细胞肺癌(SCLC)存在较高的未获满足医疗需求,该疾病显示出较差的结果,中位OS为9-11个月。一线化疗通常引起明显反应,而反应者通常仅经历有限的疾病控制期。 基于激活免疫系统可延长这些患者的病情稳定性,从而最终影响其生存期的假设,Thomas等人评估了toll样受体9(TLR9)激动剂lefitolimod的活性。lefitolimod利用在化疗过程中降低的肿瘤负荷和释放的肿瘤抗原通过多种途径来广泛增强先天和获得性免疫系统而进行免疫监视。
早期NSCLC切除后基于CT随访的随机化结果
关于早期NSCLC术后的最佳随访,ESMO指南建议每六个月进行患者监控,持续2-3年,门诊包括病史和身体检查,优选在第12和24个月进行对比度增强螺旋胸部CT。此后,应进行包括病史、身体检查和胸部CT在内的年度门诊,以检测第二原发肿瘤(SPC)。然而,这些建议并不基于随机试验,因此仅具有低至中等水平的证据。 多中心III期IFCT-0302试验是关于NSCLC术后随访的首个大型随机化研究,也是评估胸部CT作用的首个随机化试验。
EGFR突变肺癌:排序根据新数据作为主要话题
第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)厄洛替尼和吉非替尼以及第二代EGFR TKI阿法替尼(afatinib)是EGFR突变NSCLC患者的推荐一线选择。然而,无论初始反应程度如何,超过60 %的患者产生T790M耐药突变。对于激活EGFR突变和EGFR T790M耐药突变都具有选择性的第三代EGFR TKI奥希替尼最近在美国和欧洲被批准用于治疗晚期T790M阳性NSCLC患者。在两个关键的II期AURA延伸和AURA2研究中,T790M阳性NSCLC患者在先前EGFR TKI治疗发生疾病进展后就ORR和PFS而言获益于奥希替尼治疗。
专访:生存期受到多条治疗线的影响
FLAURA是阳性试验,因为其结果表明奥希替尼优于吉非替尼和厄洛替尼。现在我们必须考虑将其纳入可用于EGFR突变肺癌一线治疗的多重选择中。除了奥希替尼之外,还有第一代TKI厄洛替尼和吉非替尼以及第二代TKI阿法替尼,但或许不久之后还可能有达克米替尼(dacomitinib),这些数据在最近一期ASCO会议上已有介绍。 在开始治疗EGFR突变肺癌患者之前,有必要考虑总体顺序。
获得前所未有规模的恶性间皮瘤结果
恶性胸膜间皮瘤(MPM)是一种罕见、侵袭性且预后不良的癌症。虽然使用铂类和培美曲塞化疗联合或不联合贝伐单抗(bevacizumab)是一线治疗标准,但迄今为止尚未确定批准的二线策略。吉西他滨(gemcitabine)或长春瑞滨(vinorelbine)常常用于这种情况,但它们仅显示出有限的活性。 然而,在MPM患者中评估免疫疗法有理有据。这些肿瘤的炎症表型暗示了T细胞的参与,并且MPM细胞在相当大比例的病例中表达PD-L1。此外,PD-L1表达与MPM的更差预后相关。
转化导致SCLC的特征和结果
在获得对EGFR TKI疗法的耐药性时,少量但显著比例的EGFR突变腺癌转化为SCLC [1]。此外,报道存在自始携带EGFR突变的SCLC病例 [2]。由于SCLC转化EGFR突变肺癌的临床特征和临床进程在很大程度上尚不可知,Marcoux等人回顾性分析了2006年至2017年间16名EGFR突变SCLC患者的记录[3]。根据这一分析,肿瘤维持其初始EGFR突变,并与T790M相互排斥。这也适用于之前呈T790M阳性的病例。与自始SCLC相同,EGFR突变SCLC转化的肿瘤通常携带TP53、RB1和PIK3CA突变。
ALK阳性NSCLC:克唑替尼和艾乐替尼的更新数据
PROFILE 1014是用以确定ALK抑制剂克唑替尼在ALK阳性肺癌患者一线治疗中作用的首个研究。其在一线环境下,在ALK阳性局部晚期复发或转移性非鳞状NSCLC患者中比较了每日两次250 mg克唑替尼(n = 172)与培美曲塞加顺铂(n = 171)。达到主要疗效终点(即克唑替尼相比化疗在PFS方面的优势),并且HR值为0.454(克唑替尼与化疗的中位PFS分别为10.9个月与7.0个月;p
罕见驱动突变:BRAF和HER2突变NSCLC
BRAF驱动突变在NSCLC中十分罕见,仅占2 % [1, 2],但具有BRAFV600E突变的肿瘤具有暗示侵袭性生物学的组织学特征[3]。当采用铂类化疗进行治疗时,这些患者表现出较为不利的结果[3, 4]。 多队列非随机化II期BRF113928研究使用BRAF抑制剂达拉菲尼和MEK抑制剂曲美替尼在晚期BRAFV600E突变NSCLC患者中探究了靶向方法。该试验包括达拉菲尼单药治疗组(队列A)以及接受每日两次150 mg达拉菲尼加每日一次2 mg曲美替尼的两个联合组(队列B和队列C)。
序文
2017年9月8日~12日にスペイン・マドリードで開催された今年のESMO学会で、治療法を変える可能性のある肺癌分野での注目に値するデータが発表された。臨床研究者は免疫治療薬の最適使用量を決定する多数の条件と制限を休むことなく調査しているため、免疫治療薬アプローチが再び大きな話題となった。 本号のメモ イン・オンコロジーでは、PD-L1の発現に関わらずPD-L1阻害薬アテゾリズマブの活性を確認し、患者の血液中の腫瘍変異負荷量の評価が実現可能で、治療の利点と相関することを示したOAKとPOPLARの臨床試験の分析を詳しく説明する。
免疫療法: 進歩の最先端でもう一度
非小細胞肺癌(NSCLC)患者の約1/3がステージIIIの局所進行疾患を示している。良好な一般状態であって、切除不可能な腫瘍のあるそれらの患者の場合、標準治療はプラチナベース二剤化学療法と併用放射線療法である。数年間にわたってこの条件では大きな進展が生じなかったため、生存率を引き上げる新規治療方法に対する顕著なニーズが満たされていない。転移性疾患でのチェックポイント阻害剤の有効性に関して、ステージIIIの局所進行、切除不可能NSCLC患者の免疫チェックポイント阻害を評価するため、最初の無作為化フェーズIII試験として国際二重盲検PACIFIC試験が開始された。
SCLCでの有望なアプローチとしての免疫刺激
9~11ヶ月のOS中央値の悪い転帰を示す進展型小細胞肺癌(SCLC)に関して満たされない高い医学的ニーズがある。第一選択化学療法では一般的に際立った奏効を示すが、奏効者は通常、限られた期間の疾患制御のみを経験する。 免疫系の活性化によってこれらの患者の疾患安定性を延長し、結果として最終的に生存期間に影響を及ぼすという仮定に基づいて、Thomas等はToll様受容体9(TLR9)作動薬Lefitolimodの活性を評価した。
早期NSCLCの切除後のCTベースの経過観察に関する無作為化所見
早期NSCLCの手術後の最適な経過観察に関して、ESMOガイドラインでは、病歴、身体検査、そしてできれば12ヶ月時と24ヶ月時の造影スパイラル胸部CTを含む通院により、2~3年間、6ヶ月毎に患者観察を実施することを推奨した[1]。その後、二次原発腫瘍(SPC)を発見するために病歴、身体検査、胸部CTを含み年1回の通院を実施する必要があった。しかし、これらの勧告は無作為化臨床試験に基づいたものではなく、そのため、軽度から中等度の証拠だけがある。
EGFR-変異肺癌:新たなデータを考慮した大きな話題としての優先順位付け
第一世代上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤(EGFR TKI)エルロチニブおよびゲフィチニブのほか、第二世代EGFR TKIアファチニブも、EGFR-変異NSCLC患者の推奨第一選択肢である[1]。しかし、初期奏効の程度に関わらず、患者の60%以上はT790M耐性変異を発症した[2]。EGFR変異とEGFR T790M耐性変異の両方の活性化に対して選択性がある第三世代EGFR TKIオシメルチニブが、進行T790M-陽性NSCLC患者の治療のために米国と欧州で最近承認を受けた。
インタビュー:生存は複数の治療ラインの結果である
FLAURAは、その結果がゲフィチニブおよびエルロチニブよりもオシメルチニブを支持するため、肯定的試験である。現在では、EGFR-変異肺癌の一次選択治療に利用できる複数の選択肢のうちでこの療法を検討する必要がある。オシメルチニブを除いて、第一世代TKIエルロチニブおよびゲフィチニブ、そして第二世代TKIアファチニブがあるが、恐らく近いうちにダコミチニブも含まれ、そのデータは前回のASCO会議で発表された。
悪性中皮腫で前例のない転帰範囲に到達
悪性胸膜中皮腫(MPM)は希ですが、予後不良の侵襲性の強い癌です。ベバシズマブの有無にかかわらず、プラチナおよびペメトレキセドとの併用化学療法が第一選択治療での標準である一方、今まで承認された第二選択法は確立されなかった[1]。この状況ではゲムシタビンまたはビノレルビンが使用されることが多いが、これらは限られた活性だけを示す[2]。 しかし、MPM患者での免疫療法の評価には強い論理的根拠がある。
形質転換に起因するSCLCの特性および転帰
GFR TKI療法に対する耐性の取得時にEGFR-変異腺癌の少ないが有意な割合がSCLCに形質転換する[1]。さらに、EGFR 変異を隠すデノボ SCLCの例が報告されている[2]。SCLC-形質転換EGFR-変異肺癌の臨床的特徴と臨床経過はほとんど不明であるため、Marcoux等は2006年~2017年に治療を受けたEGFR-変異SCLC患者16人の記録を遡及的に再検討した[3]。この分析によると、腫瘍はその創始者EGFR変異を維持し、T790M.とは相互排他的であった。
ALK-陽性NSCLC:クリゾチニブおよびアレクチニブに関する最新情報
PROFILE 1014は、ALK-陽性肺癌患者の第一選択治療でのALK阻害剤クリゾチニブの役割を定義するための最初の研究であった。この研究は、第一選択治療の条件下におけるALK-陽性、局所進行、再発または転移非扁平上皮NSCLC患者への1日2回、250mgのクリゾチニブ(n = 172)と、ペメトレキセドに加えてシスプラチン(n = 171)から構成された。有効性の主要評価項目(すなわち、PFSに関してクリゾチニブ対化学療法の優位性)を0.454のHRで満たした(PFS中央値、クリゾチニブと化学療法に関してそれぞれ、10.9ヶ月対7.0ヶ月; p
希少ドライバー変異:BRAF-およびHER2-変異NSCLC
NSCLCでのBRAFドライバー変異は2%で希であるが[1、2]、BRAFV600E変異による腫瘍には態を示唆する組織学的特徴を有する[3]。プラチナベースの化学療法で治療した場合、これらの患者は良好な転帰をあまり示さなかった[3、4]。 BRF113928マルチコホート非無作為化フェーズII試験では、進行BRAFV600E-変異NSCLC患者で、BRAF阻害剤ダブラフェニブとMEK阻害剤トラメチニブを用いて標的方法を調査した。
EXPERT VIDEOS
All videointerviews from ESMO 2017
Hossein Borghaei discusses the latest immunotherapeutic treatment options to emerge for lung cancer at the 2017 ESMO congress.
Nicolas Girard on the sequencing of targeted agents against EGFR positive NSCLC, and further considerations for treatment of the disease including side effects and possible combination therapies.
Lecia Sequist on how best to treat oncogene-driven oligometastatic lung cancer, given progression through multiple lines of treatment.
Filippo de Marinis on the latest data from the OAK trial studying the PD-L1 antibody atezolizumab that was presented at the 2017 ESMO congress, including efficacy within particular patient subgroups, and tolerability.
In the area of targeted therapies, the debate on sequencing of drugs is gaining momentum, as head-to-head comparisons have shown superiority of potent later-generation drugs over established first-line compounds. This is true for the EGFR tyrosine kinase inhibitor osimertinib, which outperformed gefitinib and erlotinib in EGFR-mutant lung cancer, as well as for the ALK inhibitor alectinib that gave rise to improvements in progression-free survival and central nervous system outcomes when compared to crizotinib in the ALK-positive setting.