WCLC 2020 – virtual
Lecture Board: Maximilian Hochmair, MD; Luis M. Montuenga, PhD; Ross Soo, MB BS, PhD; Alexander Spira, MD, PhD
Medical Writer: Dr. Judith Moser
Preface
The 2020 World Conference of Lung Cancer (WCLC) originally scheduled for August 2020 in Singapore had to be postponed to January 2021 due to the COVID-19 pandemic and was finally held as a worldwide virtual conference from 28th to 31st January. WCLC, which is the leading gathering of international scientists, researchers and patient advocates in the field of lung cancer and thoracic malignancies, continues to provide a forum to connect, share knowledge and learn about the latest developments in the research and treatment of these diseases.
Pushing the bounds in early-stage lung cancer
Approximately 30 % of patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC) present with resectable disease at diagnosis. Surgery with curative intent is the recommended treatment here, followed by adjuvant cisplatin-based chemotherapy in stage II/IIIA and select cases of stage IB disease. However, recurrence rates remain high across disease stages, regardless of postoperative chemotherapy use.
KRAS, HER2 & ALK: targeted options and sequencing issues
The KRAS p.G12C mutation is a key oncogenic driver occurring in approximately 13 % of lung adenocarcinomas and is associated with poor patient outcomes. The first-in-class, highly selective and irreversible KRASG12C inhibitor sotorasib has shown durable clinical benefit in a cohort of 59 heavily pretreated patients with NSCLC included in phase I of the CodeBreaK 100 study.
Specific treatment approaches in the EGFR-mutated setting
EGFR exon 20 insertion mutations are found in approximately 5 % to 12 % of EGFR-mutated NSCLC tumors, i.e., in 2 % of all NSCLC cases. They represent the third most common EGFR mutation after L858R and exon 19 deletion. However, EGFR TKIs cannot be used to treat lung cancer with exon 20 insertions as they are insensitive to these drugs due to steric hindrance at the TKI-binding site.
Interview: Antibody-drug conjugates: the age of almost unlimited possibilities has just begun
Antibody-drug conjugates have opened up an entirely new paradigm. Targeted therapy requires specific mutations, and immunotherapy only works if the tumor expresses neoantigens or is essentially able to respond to these agents. As we know, these two approaches do not work forever, not every patient responds to them, and certainly not every patient has a targetable mutation.
What is new in SCLC?
A novel approach for targeting lung tumors with small-cell histology consists in the inhibition of transactivated transcription, as small-cell lung cancer (SCLC) has been found to be a transcription-addicted malignancy. Rudin et al. defined four molecular SCLC subtypes according to their differential expression of four key transcription regulators.
Immunotherapy: combination regimens and new data on the significance of mutations
Substantial OS and PFS improvements have led to the implementation of the regimen evaluated in the KEYNOTE-189 trial as standard first-line approach for stage IV non-squamous NSCLC without sensitizing EGFR/ALK alterations.
Interview: Lung cancer screening: hurdles in daily routine and in the research laboratory
All of us agree that LDCT is effective and should be widely implemented. I would say that cost and awareness are the two major issues that are impeding the implementation of LDCT all over the world. Cost-effectiveness of LDCT has been demonstrated by many publications; and there are even other arguments in favor of the cost-effectiveness of this technology.
Nivolumab as a new option in patients with relapsed malignant mesothelioma
Until recently, no randomized phase III trials have demonstrated OS improvement in patients with relapsed malignant mesothelioma. PD-1 inhibition with single-agent nivolumab has shown activity in three phase II studies, one of which led to the approval of nivolumab in Japan.
J-AXEL: nab-paclitaxel at least equal to docetaxel in pretreated NSCLC
Various advantages have been described for nab-paclitaxel, the albumin-bound, solvent-free, nanoparticle formulation of paclitaxel. Phase II data showed favorable results in patients with pretreated advanced NSCLC who obtained an ORR of 32 % and median PFS of 5 months.
序言
原定于2020年8月在新加坡举行的2020年世界肺癌大会(WCLC)由于COVID-19疫情而不得不推迟至2021年1月,并最终于1月28日至31日以全球线上会议的形式举行。WCLC汇聚了肺癌和胸腔恶性肿瘤领域的国际科学家、研究人员和病患权益主张者,一直致力于提供一个论坛以供沟通、共享知识并了解这些疾病的研究和治疗的最新进展。
推动早期肺癌领域的发展
约30%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在诊断时存在可切除的疾病。此时推荐的方法是根治性手术,然后在II/IIIA期和选定的IB期病例中予以基于顺铂的辅助化疗。但是,尽管术后采用化疗,各个疾病阶段的复发率仍然很高。一项随机化、双盲、III期ADAURA研究显示,在完全切除的IB-IIIA期EGFR突变型NSCLC患者中,在辅以第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)奥西替尼(osimertinib)的情况下,无病生存期(DFS)在统计学上高度显著且具有临床意义的改善(HR,0.20;p <0.0001)。
KRAS、HER2和ALK:靶向选择和测序问题
KRAS p.G12C突变是出现在大约13%的肺腺癌中的关键致癌驱动因素,并且与患者预后不良相关。同类首个高度选择性且不可逆的KRASG12C抑制剂sotorasib已在CodeBreaK 100研究的第一阶段中对59名经过大量先前治疗的NSCLC患者显示了持久的临床益处。Li等人在2020年WCLC大会上介绍了来自注册性、开放标签、单组、II期CodeBreaK 100试验的NSCLC队列的结果。
EGFR突变条件下的特定治疗方法
在约5%至12%的EGFR突变型NSCLC肿瘤中,即在所有NSCLC病例的2%中,可发现EGFR外显子20插入突变[1, 2]。它们代表了位列L858R和外显子19缺失之后的第三常见的EGFR突变。然而,EGFR TKI无法用于治疗带有外显子20插入的肺癌,由于在TKI结合位点存在空间位阻,患者对这些药物不敏感。迄今为止,尚无批准用于这些患者的特异性靶向疗法。第一代和第二代EGFR TKI或化疗可提供约10%至15%的客观缓解率,中位PFS为3至5个月。
抗体-药物缀合物:几乎无限可能性的时代将将拉开序幕
抗体-药物缀合物开辟了一个全新的范例。靶向疗法需要特定的突变,而免疫疗法仅在肿瘤表达新抗原或基本能够对这些药物起反应的情况下有效。众所周知,这两种方法并非永远有效,不是每个患者都对它们有反应,当然也不是每个患者都有针对性的突变。因此,能出现一些新颖而又不同的方法就更好了。ADC由抗体、位于其旁边的接头和药物(通常基于化疗)组成。
在SCLC领域有何新发现?
一种靶向具有小细胞组织学的肺肿瘤的新方法包括抑制反式激活的转录,因为已经发现小细胞肺癌(SCLC)是一种转录成瘾的恶性肿瘤。Rudin等人根据四个关键转录调节子的差异表达,定义了四种分子SCLC亚型。卢比替定选择性地抑制癌基因转录并调节肿瘤微环境,基于II期研究的结果,已于2020年6月获得美国FDA的加速批准,用于治疗患有转移性SCLC且在铂类化疗时或铂类化疗后疾病进展的患者。
免疫疗法:联合方案和有关突变意义的新数据
OS和PFS的显著改善使得在KEYNOTE-189试验中评估的方案作为IV期非鳞状NSCLC的标准一线方法得以实施,其对EGFR/ALK畸变不敏感[1]。相对于安慰剂加铂/培美曲塞继以安慰剂加培美曲塞(n = 206),测试了至多4个周期的派姆单抗加铂/培美曲塞继以至多31个周期的派姆单抗加培美曲塞(n = 410)。对于OS和PFS,以免疫疗法为基础的策略实现了约50%的风险降低(HR分别为0.49和0.52)。
肺癌筛查:日常工作和研究实验室中的障碍
我们所有人都认为LDCT是有效的,应该得到广泛实施。我认为成本和认知是阻碍在世界范围内实施LDCT的两个主要问题。LDCT的成本效益已经在许多出版物中得到了证明,甚至还有其他论点支持这种技术的成本效益。筛查肺癌的同时也可以鉴定患者的其他疾病,例如心血管疾病(通过冠状动脉钙化测定)和肺气肿。认知问题可能是由于基于LDCT的肺癌筛查数十年来一直是一个有争议的话题。
纳武单抗作为复发性恶性间皮瘤患者的新选择
直到最近,仍然没有一项随机化III期试验显示出复发性恶性间皮瘤患者的OS改善。采用单药纳武单抗的PD-1抑制已在三个II期研究中显示出活性,其中之一使纳武单抗在日本得到批准[3-5]。CONFIRM试验是第一个研究抗PD-1抗体用于复发性间皮瘤的安慰剂对照的随机化III期试验。将>1条标准化疗线后的患者随机分配至在14天周期的第1天给予纳武单抗240 mg(n = 221)或安慰剂(n = 111)。
J-AXEL:在经先前治疗的NSCLC中纳布-紫杉醇 (nab-paclitaxel)与多西他赛至少相当
纳布-紫杉醇是白蛋白结合的无溶剂的紫杉醇纳米颗粒制剂,其各种优点已有描述。II期数据显示了经过先前治疗的晚期NSCLC患者的良好结果,ORR为32%,中位PFS为5个月。因此,Nakamura等人报告的随机化III期研究在先前接受过细胞毒性化疗的IIIB/IV期或复发性NSCLC患者中比较了每三周的第1、8和15天100 mg/m2的纳布-紫杉醇与每三周60 mg/m2的多西他赛。
巻頭言
2020年度世界肺癌学会(WCLC)は当初、昨年の8月にシンガポールで開催する予定でしたが、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)が世界中に蔓延したため今年1月に延期となり、同月28日から31日にかけて何とかバーチャル会議を開催することができました。肺がんをはじめ胸部悪性腫瘍領域の科学者・研究者・患者支援団体が一堂に会する、世界有数の会議であるWCLCは今回も参加者同士を結びつけ、研究や治療法についての最新の知識や知見を互いに分かち合って学ぶ、絶好の場になりました。
早期肺がんの範囲を広げる
非小細胞肺がん(NSCLC)患者のおよそ30%は、診断を受けた時点で切除可能な段階にある。この場合は根治手術が推奨療法となり、術後はⅡ期・ⅢA期の患者とIB期の一部の患者にはシスプラチンベースのアジュバント化学療法を行っているが、アジュバント化学療法の実施状態に関わらずどのステージでも再発率は高止まりしている。NSCLCを完全切除したIB期からⅢA期の患者を対象にした第Ⅲ相二重盲検ランダム化比較ADAURA試験で、第三世代のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬(TKI)・オシメルチニブを術後に投与した群で無病生存期間(DFS)に統計学的有意かつ臨床的意義のある延長効果(HR:0.20、p<0.0001)が認められた。
KRAS・HER2・ALKの各遺伝子の阻害薬と使用する治療ラインの問題点
KRAS p.G12C変異は肺がん患者の約13%に生じるがん関連の主要な遺伝子変異で、転帰不良の一因にもなっている。極めて選択性が高いKRASG12Cの画期的な不可逆的阻害薬であるソトラシブが、第Ⅰ相CodeBreaK 100試験に参加した、前治療歴の多いNSCLC患者コホート59人にしっかりとした臨床的有用性を示した。 本学会では、申請のもとになる第Ⅱ相オープンラベル単群試験の対象になったNSCLC患者コホートに関する成績をLiらが発表した 。
EGFR遺伝子変異陽性NSCLCに特化した治療薬
EGFRエクソン20挿入遺伝子変異は、EGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者のおよそ5~12%、NSCLC全体で見れば2%から検出されている。エクソン20挿入遺伝子変異はL858R点突然変異、エクソン19欠失変異に次いで3番目に多く検出されているが、同変異を伴う肺がんの治療にEGFR TKIは使えない。 TKIに結合するEGFRの部位の構造が立体的になるため、EGFR TKIに感受性を示さなくなるのがその理由である。
抗体薬物複合体:可能性が広がりゆく時代が始まる
抗体薬物複合体が登場したことでまったく新しい常識が生まれたと思っています。分子標的治療はある特定の遺伝子変異の発現が必須ですし、免疫療法は腫瘍にネオアンチゲンが発現していないと効きません。 腫瘍がどちらの治療にも反応することが前提にもなっています。ご存じのように両治療とも効果がいつまでも続くわけではありませんし、患者さん全員に効果があるわけでもなく、それに全員に標的の遺伝子変異があるとは限りません。
小細胞肺がんに関する最新知見
小細胞肺がん(SCLC)は転写因子に依存する悪性腫瘍であることがわかっているので、新規治療法はトランス活性化転写因子の阻害薬で構成している。そこで、Rudinらは、主な4種類の転写制御因子の差次的発現ごとにSCLCを4通りのサブタイプに分類した。 発がん性転写因子を選択的に阻害し、がん微小環境を調節することで作用するルルビネクテジンは、第Ⅱ相試験成績に基づいて、プラチナ製剤ベースの化学療法の最中やその後に病勢が進行した転移性SCLC患者への治療薬として、FDAより2020年6月に迅速承認を受けた。
免疫療法:併用療法そして発現頻度の多い遺伝子変異に関する最新データ
KEYNOTE-189試験でOSおよびPFSに著しい延長効果をもたらした治療レジメンを、EGFR遺伝子・ALK遺伝子感受性変異を伴わない、Ⅳ期の非扁平上皮NSCLCへのファーストラインの標準治療として行い、評価した。 ペムブロリズマブ+プラチナ製剤+ペメトレキセド併用療法を最大で4コースまで行い、その後にペムブロリズマブ+ペメトレキセド併用療法を最大で31コース受けた群(n=410)を、プラセボ+プラチナ製剤+ペメトレキセド併用療法の実施後にプラセボ+ペメトレキセド併用療法を受けた群(n=206)と比較し評価した。
肺がん検診:普段の検診や研究室にとっての課題
低線量CT(LDCT)には効果があり、広く利用するべきだという考えに異を唱える人はいないでしょう。どの国でも費用と認識不足の2つがLDCTの実施の足かせになっていると思います。 LDCTの費用対効果については多くの文献で示されていますし、費用対効果の高さに軍配を上げる文献もあります。肺がん検診に利用していますが、その際に(冠動脈石灰化スコアに基づいて)心疾患や肺気腫といった他の疾患も同時に発見することができます。
再発悪性中皮腫患者への新しい治療選択肢・ニボルマブ
再発悪性中皮腫患者のOSの改善効果を示した第Ⅲ相ランダム化比較試験は最近まで存在していなかった。第Ⅱ相試験の3試験でニボルマブ単独療法のPD-1阻害作用が認められたことで、ニボルマブが日本で承認を受けた。 CONFIRM試験は、再発中皮腫患者を対象にPD-1阻害薬の有効性と安全性を調べた初の第Ⅲ相プラセボ対照ランダム化比較試験である。
J-AXEL試験:前治療歴のあるNSCLC患者にnab-パクリタキセルがドセタキセルに匹敵する効果を示す
界面活性剤やアルコールを含有しない、アルブミン結合型のパクリタキセルのナノ粒子製剤であるnab-パクリタキセルについては多岐にわたるメリットが報告されている[1~3]。 第Ⅱ相試験では、前治療歴のある進行NSCLC患者のORRが32%、PFSの中央値が5か月になるといった、良好な成績がみられている。
EXPERT VIDEOS
All video interviews from virtual WCLC 2020
Alex Spira highlights the advantages, shortcomings and the future potential of antibody-drug conjugates, the balance between pro- and anti-inflammatory cytokines within the tumor microenvironment, and the preclinical evidence for targeting inflammatory cytokines in advanced or metastatic non-small cell lung cancer.
Luis M. Montuenga talks about factors that are impeding the implementation of low-dose computed tomography lung cancer screening at the global level and describes biomarkers/molecular technologies that are promising with respect to early detection of lung cancer. Moreover, he summarizes advantages and drawbacks of pan-cancer ctDNA analysis in liquid biopsy.
Sandip Patel discusses immunotherapy regimens for the treatment of patients with extended-stage SCLC, immune-related adverse events and how to identify, predict and prevent checkpoint-inhibitor induced pneumonitis. Additionally, he talks about post-pandemic cancer care delivery and what oncologists should keep in mind when using anti-PD-1 therapy.