肺がんの早期発見は、未だ医学において解決されていない。低線量コンピュータ断層撮影法（LDCT）は、高リスクを抱えている個人の肺がん死亡率を改善すると示されているが[1]、臨床的採用率は1.9％と低いままだ[2,3]。ASCO学会で発表された循環無細胞ゲノムアトラス（CCGA）研究の初期報告によると、無細胞DNA（cfDNA）試験はスクリーニングツールとしてLDCTを代替する可能性がある[4]。
CCGAは早期がん検出のために設計されたプロスペクティブ縦断コホート研究である。約15,000人が参加し、70％ががんを伴い、30％はがんを伴わない。がんを伴わない参加者において、良性の併存疾患は除外しないことでリアルワールド集団を実現する。がん患者とは悪性腫瘍と診断された患者である。がんを有さない参加者およびがんを有す参加者は、地理的分布に起因する変動性を解析前に制御するために同じ施設から登録している。全参加者から血液サンプルと臨床データが収集される。組織サンプルはがん患者から得られる。

がん特異的cfDNAシグナルの特徴が明らかに

幅広いアプローチのためのゲノムベースのスクリーニング試験担当医らは、cfDNAおよび白血球（WBC）の標的化および全ゲノムシーケンシング、cfDNAの標的化および全ゲノムバイサルファイトシーケンシング、ならびに無細胞RNAの全トランスクリプトームシーケンシングを含む血液サンプルの広範なシーケンシングを適用する。これによって、体細胞変異やエピジェネティックな変化などcfDNAに表れる主な特徴が全部わかる。WBC変異型の補正が行われる。全ゲノムシーケンシングを腫瘍組織にて行う。5年間の経過観察期間中、がん患者は治療、再発および死亡率に関して経過観察を受ける。がんを有さない群では、がん診断、ならびに治療および死亡率が評価される。
12,000人以上が現在まで米国とカナダの142の医療施設で登録している。ASCO学会では、2,800人の事前に指定された症例対照サブスタディで得られた結果が提示された。この集団を、トレーニングセット (n = 1,406; 肺がん患者118 人)とインデペンデントテストセット(n = 834; 肺がん患者46人)に分け、知見を検証した。実際に、血漿cfDNAの包括的なシーケンシングは、非侵襲性癌検出を可能にする、ゲノム特徴のスペクトル全体にわたって高品質のデータを生成することが示された。使用されたアッセイで、ステージ、組織学および集団にわたって肺がんを検出した。重要なことは、WBC変異およびコピー数変異は、潜在的な偽陽性の主要な原因であることを証明し、高い特異性を達成することである。これらの初期の結果は、cfDNAベースのシークエンシングを使用して、高い特異性を有する早期がん検出試験を開発する必要性を支持する。大規模臨床試験におけるさらなるアッセイおよび臨床開発は現在進行中である。

参考文献

1. National Lung Screening Trial Research Team, Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening.N Engl J Med 2011; 365(5): 395-409
2. Pham D et al., Lung cancer screening rates: Data from the lung cancer screening registry.J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 6504)
3. Jemal A, Fedewa SA, Lung cancer screening with low-dose computed tomography in the United States-2010 to 2015.JAMA Oncol 2017; 3(9): 1278-1281
4. Oxnard GR et al., Genome-wide sequencing for early stage lung cancer detection from plasma cell-free DNA (cfDNA): the Circulating Cell-free Genome Atlas (CCGA) Study.J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr LBA8501)