免疫療法:予測因子から抗生物質まで
CheckMate 9LA試験のアップデート
ランダム化第III相CheckMate 9LA試験に基づき、EGFRまたはALK異常のない転移性NSCLCの適応症において、ニボルマブとイピリムマブを併用し、化学療法を2サイクル行うファーストラインレジメンが多くの国で承認されている。CheckMate 9LA試験では、IV期または再発の患者約360人が各群に割り付けられ、標準化学療法4サイクルと比較して、免疫療法ベースのレジメンでOS、PFS、ORRが有意に改善することが示された[1]。 Reckらは、最低2年間の追跡調査を行った後、有効性と安全性に関する最新の知見を報告するとともに、有害事象により治療を中止した患者の転帰についても報告している[2]。
また、主要評価項目である全生存期間についても、本薬の有効性が持続することが示された。OSの中央値は15.8か月対11.0か月(ハザード比 0.72)、24か月OS率は38%対26%であった。中枢神経系への転移を含むすべてのサブグループで生存率が向上した。さらに、PFS延長や奏功期間の延長は、より長い追跡期間で維持された。24か月後には、被験薬投与群と対照群のそれぞれで20%と8%の患者が無増悪であった(ハザード比 0.67)。奏効期間の中央値は、13.0か月対5.6か月で、24か月奏効率は34%対12%であった。この併用療法は、すべてのPD-L1発現カテゴリー(1%未満、1%以上、50%以上)において、OS、PFS、奏効率の点で化学療法より優れていることが示された(表1)。同様に、非扁平上皮型と扁平上皮型の両方のサブグループにおいて、実験群で治療を受けた患者のOSの延長が認められた。より長期の追跡調査では、新たな安全性シグナルは観察されなかった。実験群におけるグレード3/4の治療関連有害事象(TRAE)のほとんどは、治療開始時の2回の化学療法サイクル中に出現したものであった。
TRAEによりニボルマブ/イピリムマブと化学療法をすべて中止した患者の転帰を、事後探索的解析により評価した。これにより、中止しても長期的な効果に悪影響を及ぼさないことが示された。一方、多剤併用療法に無作為に割り付けられた集団と間接的に比較すると、これらの患者は生存期間が改善し、OS中央値は27.5か月、24か月OS率は54%であった。51%が治療に反応した。中止後、奏効期間の中央値は14.5か月で、56%が1年以上にわたって奏効を維持した。結論として、これらの最新の結果は、進行NSCLC患者に対する有効なファーストライン治療として、ニボルマブ/イピリムマブと2サイクルの化学療法の併用を引き続き支持するものであるとしている。
irAEとOSとの関連性
免疫関連有害事象(irAE)は、チェックポイント阻害剤の単剤療法を受けた患者の最大80%、併用療法を受けた患者の最大95%で報告されている[3]。PD-(L)1阻害剤治療によるirAEの発生は、治療成績の改善を予測する可能性があることを示唆する証拠が増えている[4-7]。この仮定に基づいて、Socinskiらが発表した事後探索的解析では、IMpower130、 IMpower132、IMpower150のファーストライン試験におけるirAEとOSの関連性を評価している[8]。 IMpower130試験とIMpower132試験では、アテゾリズマブと異なる化学療法レジメンの併用を評価し、IMpower150試験では、アテゾリズマブと化学療法に加えてベバシズマブを試験した[9~11]。3つの試験をプールした結果、アテゾリズマブを含むレジメン(n = 1,577)または対照薬(n = 926)で治療を受けた2,503人の患者が対象となった。この2つのグループのそれぞれを、irAEのある患者とない患者に分けた。
アテゾリズマブ群では、48%の患者に何らかのirAEが発生し、そのうち11%がグレード3~5であった。対照群では、それぞれ32%と5%であった。両群ともに、irAEを経験した患者の方が、irAEを経験しなかった患者よりもOS中央値が長かった。アテゾリズマブ群ではそれぞれ25.7か月対13.0か月(ハザード比 0.69)、対照群ではそれぞれ20.2か月対12.8か月(ハザード比 0.82)であった。1か月、3か月、6か月、12か月の時点で、アテゾリズマブを投与されたirAE患者は、他のグループに比べて最も良好なOS所見を示した。また、ORRは、irAEのないアテゾリズマブ投与患者(37.2%)、irAEのある対照群(42.2%)およびirAEのない対照群(34.0%)と比較して、このコホートで最も高かった(61.1%)。
OSはさらに、アテゾリズマブ群のirAEのグレードで評価した。ここでは、グレード1/2のirAEを経験した患者は、グレード3~5のirAEを経験した患者やirAEを発現していない患者に比べて、1、3、6、12カ月の生存率が良好であった。グレード3~5のirAEが発現した患者はOSが最も短かったが、これは治療の中断や中止が原因と考えられる。著者らは、今回の解析により、NSCLC患者におけるirAEと有効性の関連性が示唆され、ファーストライン治療において、ベバシズマブを併用する、または併用しない化学療法にアテゾリズマブを併用することがさらに支持されると結論づけている。
PD-L1/CTLA-4の二重阻害:KN046
組換えヒト化PD-L1/CTLA-4二重特異的抗体KN046は、CTLA-4とPD-L1の両方を阻害し、末梢への分布が限られているため、治療に伴う毒性が軽減されている。KN046は、標準治療と化学療法との併用により、持続的な奏効とOSの改善が期待できるという仮説に基づき、非盲検多施設共同第II相試験が実施された[12]。全身治療を受けていないIV期NSCLC患者には、カルボプラチンに加え、組織型に応じてペメトレキセドまたはパクリタキセルを併用した上で、KN046 5mg/kgを3週間ごとに静脈内投与した。全体で患者87人が試験に参加し、そのうち51人(56.8%)が非扁平上皮、36人(41.3%)が扁平上皮の組織型を示した。全グループの半数以上(55.4%)の腫瘍がPD-L1(1%以上)を発現していた。ORRおよび病勢コントロール率(DCR)を主要評価項目とした。
実際、このレジメンは、IV期NSCLCのファーストライン治療として、特にPD-L1陽性で扁平上皮型の患者に有望な臨床効果を示した。全集団でORRとDCRはそれぞれ50.6%と87.7%であった。非扁平上皮群では、それぞれ45.8%と89.6%、扁平上皮群では、それぞれ57.6%と84.8%であった。全患者のPFSの中央値は5.9か月であった。扁平上皮型でPD-L1が1%以上発現している患者は、PFSの中央値が10.8か月と最も長くなった。PD-L1陽性の全組織型群では、6.7か月であった。OSの中央値は未到達で、15か月OS率は74.9%であった。
グレード3以上の治験治療下で発現した有害事象(TEAE)のうち、下痢(5.7%)、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加(4.6%)、輸液関連反応(3.4%)、発疹(3.4%)が最も多く見られた。グレード3以上のirAEは、主にアレルギー性皮膚炎、下痢、発疹などで、全体では8.0%の患者が少なくとも1つのグレード3以上のirAEを発現した。
中枢神経系疾患におけるセミプリマブ
第III相EMPOWER-Lung 1試験は、 PD-L1発現率が50%以上の進行NSCLC患者を対象に、高活性の抗PD-1抗体セミプリマブを、治験責任医師の選択に従った化学療法に対する単剤のファーストライン治療として投与することを目的として実施された。化学療法と比較して、抗体治療はOS、PFS、ORR、および奏効期間に関して有意な改善が認められた[13]。EMPOWER-Lung 1試験では、前治療歴のある臨床的に安定した中枢神経系転移が見られる患者の登録が認められていたため、脳病変を有する患者の割合が非常に多くなった。歴史的に見て、これらの患者はファーストラインのPD-(L)1阻害剤の臨床試験に十分に参加していなかった[14-16]。ASCO 2021では、脳転移を有する患者におけるセミプリマブの有用性に関する事後サブグループ解析が報告された[17]。
ランダム化の時点では、563人中68人(12.1%)が安定した脳転移の治療を受けていた。それらの患者はセミプリマブ(n = 34)と化学療法(n = 34)に均等に割り付けられた。このグループでは、セミプリマブがOSを有意に延長し、リスクを83%減少させた(18.7か月 対 11.7か月; ハザード比 0.17; p = 0.0091)。 PFSの中央値は10.4か月対5.3か月と、ほぼ2倍になった(ハザード比 0.45; p = 0.0231)。頭蓋内のPFSについては、その差はさらに大きかった(18.7か月対7.4か月; ハザード比 0.28; p = 0.0110; 図1)。同様に、セミプリマブ群の独立審査委員会によるORRは、化学療法群で得られた奏効率を著しく上回った(41.2% 対 8.8%; オッズ比 6.9; p = 0.0034)。治療群では3人(8.8%)が完全奏効を達成したが、対照群では1人も得られなかった。結論として、著者らは、脳転移を有する患者におけるセミプリマブの臨床的有用性は、EMPOWER-Lung 1の全集団と比較して良好な治療結果を示したことを強調している。セミプリマブの単剤療法は、このサブグループの患者に適した選択肢であることが示された。
図1:セミプリマブまたは化学療法による頭蓋内無増悪生存期間
チスレリズマブのQOLデータ
抗PD-1抗体であるチスレリズマブは、マクロファージ上のFcγ受容体への結合を最小限に抑えるように設計されており、その結果、抗PD-1療法への耐性メカニズムとなりうる抗体依存性の貪食作用を無効にしている[18、19]。ランダム化非盲検多施設共同第III相試験であるRATIONALE 303試験では、プラチナ製剤を含むレジメン中またはレジメン後に増悪したNSCLC患者において、ドセタキセルと比較して、チスレリズマブ単剤投与でOS、PFS、ORRが有意に改善することが示された[20]。ASCO 2021でZhouらは、EORTCQLQ-C30およびQLQ-LC13質問票を用いてRATIONALE 303試験で評価された健康関連のQOLに関する知見を発表した[21]。全体で805人の患者が無作為化された。解析対象となったのは784人で、このうち530人がチスレリズマブ、254人がドセタキセルによる治療を受けていた。
EORTC QLQ-C30スコアのベースラインからの変化は、免疫チェックポイント阻害療法が有利であった。実験群の患者は、対照群の患者と比較して、4サイクル目と6サイクル目の両方で、グローバルヘルススコア/QOLと疲労感の改善が見られた。ドセタキセル群では4サイクル目と6サイクル目に身体機能領域が悪化したが、チスレリズマブ群では安定していた。治療法間の差は、サイクル6で有意になった。同様に、ドセタキセル群と比較して、サイクル4および6のいずれにおいても、EORTC QLQ-LC13指標スコア(全体的な症状)、咳、および末梢神経障害がチスレリズマブ群で有意に改善した。サイクル6では、呼吸困難が有意に改善する傾向が見られた。痛みや喀血については差が認められなかった。また、チスレリズマブ投与群では、QLQ-LC13指標スコア、呼吸困難、咳、末梢神経障害などで示される症状全体の悪化リスクが低かった。
症状の改善を2種類の解析で検証したところ、同じようなパターンの結果が得られた。著者らが強調しているように、これらの知見は、チスレリズマブで観察された臨床上および生存上のベネフィット[18]や、PD-1阻害下での健康関連QOLに関する他の知見[22]と一致している。今回のデータにより、プラチナ製剤を含む治療法により進行したNSCLC患者に対するチスレリズマブの良好なリスクベネフィット比が示された。
チスレリズマブと化学療法の併用
非盲検ランダム化多施設共同第III相試験であるRATIONALE 307試験では、扁平上皮組織の進行NSCLC患者のファーストライン治療として、化学療法とチスレリズマブの併用療法を評価した[23]。チスレリズマブに加えて、A群はパクリタキセル/カルボプラチン、B群はnab-パクリタキセル/カルボプラチンが投与された。C群はパクリタキセル/カルボプラチンで治療が行われた。複合的なアプローチにより、PFSの中央値が有意に 改善し、A群対C群、B群対C群で 約50%のリスク低減が認められた(それぞれp < 0.001)。中国では、 RATIONALE 307試験に基づき、進行性扁平上皮型NSCLC患者のファーストライン治療として、チスレリズマブと化学療法との併用療法が承認されている。Wangらは、65歳以上の患者を対象に実施した試験のサブグループ解析を報告している[24]。高齢者127人のうち、39人がA群、52人がB群、36名人C群に無作為に割り付けられた。
このグループでは、チスレリズマブと化学療法との併用療法において、有意な効果が認められた。PFSは、化学療法単独群(5.2ヵ月)に比べ、チスレリズマブ投与群(各9.7ヵ月)で延長した(ハザード比 0.602および0.564)。A群とB群のORRは、C群で得られた奏功率を上回った(表2)。irAEを含む安全性プロファイルは、全人口で観察されたプロファイルと一致していた。チスレリズマブの投与を永久的に中止するに至ったTEAEは、A群とB群で同程度の頻度で発生した(各15.4%)。確認された免疫関連TEAEは、A群とB群でそれぞれ35.9%と34.6%であった。ほとんどが軽度または中等度で、どの治療法も中止には至らなかった。
また、チスレリズマブをベースにした別の併用療法が、現在進行中のランダム化二重盲検第III相試験であるAdvanTIG-302試験で評価されている[25]。このグローバル試験では、PD-L1高値の局所進行/再発または未治療の転移性NSCLC患者を対象に、チスレリズマブと抗TIGIT抗体オシペルリマブによる二重標的化の効果について研究を進めている。抗TIGIT抗体と抗PD1抗体は、相乗的な免疫細胞の活性化と抗腫瘍活性の増強を誘導することが示されている[26]。AdvanTIG-302試験では、オシペルリマブとチスレリズマブの併用療法(A群)と、ペンブロリズマブ(B群)およびチスレリズマブ単剤療法(C群)を比較している。A群とB群のPFSおよびOSを共に主要評価項目とした。
マイクロバイオームとIO活性
抗生物質の投与は、免疫療法に対する宿主の反応に重要な役割を果たす天然の腸内細菌叢を破壊するため、抗生物質はNSCLC患者における免疫チェックポイント阻害剤の効果を損なうと想定されている。Stokesらは、退役軍人健康管理データベース(Veterans Health Administration Database)の大規模集団(n = 3,634) を対象とした後ろ向きコホート研究で、この関連性をさらに調査した[27]。これらの患者は、2010年から2018年にNSCLCと診断され、チェックポイント阻害剤による治療を受けていた。免疫チェックポイント阻害剤の投与開始前30日以内または投与開始後60日以内に抗生物質を服用した場合、生存率が有意に低下した(p < 0.0001)。著者らは、チェックポイント阻害剤の投与を受けているNSCLC患者においては、抗生物質が治療成績に悪影響を及ぼす可能性があるため、抗生物質は慎重に使用すべきであると強調した。
同様に、免疫療法を受ける際の腸内細菌叢に関連した多施設共同前向き観察研究が行われた[28]。 Akkermansia muciniphilaという細菌の存在が、ニボルマブ治療の成功と相関することが示されている [29]。本研究では、ファーストラインおよびセカンドラインでの免疫療法が可能な進行NSCLC患者において、 Akkermansiaの予後的意義を検証することを目的とした。研究開始時に311人の患者から便を採取し、メタゲノムシーケンスを用いて解析した。Akkermansiaは158例で検出され、153例では検出されなかった。
予測因子としての相対的存在感
主要評価項目である客観的奏効率は、Akkermansia陽性群が陰性群に比べて高かった(27%と17%)。同様に、12か月以降も生存している患者のグループでは、ほとんどがAkkermansia陽性であった(57%)。対照的に、生存が12ヶ月未満の患者では42%しか陽性ではなかった。著者らによれば、Akkermansiaの存在は、まさに転帰の改善を示す代替バイオマーカーである。
しかし、Akkermansiaの比存在度に基づく層別化は、二値化方式よりも正確な独立した予測因子であることが示された。Akkermansiaは、予想に反して、陽性群のうちOSが12カ月未満の患者に多く見られた。研究者らは、コホートを3つのグループ(陰性、低、高)に分け、Akkermansiaの比存在度が低い場合はORRおよびOSの増加と相関し、比存在度が高い患者は最も悪い結果となったことを示した。過剰症は、抗生物質に暴露された患者の方が、抗生物質に暴露されていない患者よりも多かった。 Akkermansiaの比存在度が高く、かつ抗生物質にさらされていた患者は、生存期間が短い可能性が最も高かった(図2)。診断時の腫瘍サンプルのRNAシーケンスでは、CD3、 VCAM1、 ZBP1の発現が増加しており、 Akkermansiaが微小環境における細胞の再循環を促進していることが示された。
著者らは、これらのデータは、日常的な癌の臨床治療において、腸内細菌叢を研究するための微生物学的アプローチを開発するための根拠となると結論づけている。本研究グループでは、進行NSCLC患者で腸内のAkkermansia muciniphilaが検出されない場合を対象とした初の免疫療法試験を行う予定である。
図2:Akkermansia muciniphilaの存在と抗生物質の使用による生存率の変化
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