標的治療には抵抗が課題となる

Donald Harvey, PharmD,
Emory University School of Medicine,
Atlanta, USA

標的薬による治療において、どのような方法で耐性に対処しているのでしょうか。

RET阻害剤やMET阻害剤など、さまざまな化合物の中で最大の課題は耐性です。当初はゲフィチニブとエルロチニブがありましたが、突然変異のデータが蓄積するまでは、実際にどのように作用するのかわからなかったので、EGFR活性化変異に対して考慮することは有効であると考えられます。その後、より強力な化合物が作られ、薬理化学的な改良と優れた標的結合により、患者がこれらの治療を受けている時間は継続的に延長しています。KRAS^G12C阻害剤などの新しい薬剤については、良好な結果が得られていますが、耐性はすでに出現しています。そのため、耐性を最初から防ぐ戦略が必要です。例えば、耐性になりそうなメカニズムと主な標的の両方を阻害できる薬剤を開発することが重要です。私は、循環する腫瘍細胞や血液中のマーカーを調べ、耐性発現の可能性を探ることで、この問題を早期に解決できるのではないかと考えています。そうした患者の転帰を改善するために、科学や創薬のさまざまなプラットフォームに多くの努力と技術が投入されています。

現代の医薬品開発の要求に応えるために、肺がんの臨床試験のデザインをどのように最適化すればよいでしょうか？

理想的にはデータの共有を含む広範なゲノムプラットフォームによって、早期かつ効果的に患者を特定することができなければなりません。最近では、多くの施設ですべての肺がん患者に次世代シーケンシングが実施されていますが、個々の患者の臨床像が新薬の臨床試験への登録に適していない場合があります。そのためには、データを共有し、臨床試験を迅速に開始することが重要であり、臨床試験を社会に広めることも重要です。多くの場合、患者は地域で診断を受けますが、治験で治療を受けるために大規模な施設に赴くことができません。

試験の科学的デザインに関しては、分子生物学と薬剤が密接に結びついているため、より少ない数の患者と観察結果で作業を行うことができます。患者が反応するように事前に選択された場合、その薬剤の開発は、第II相またはその他の初期データが承認の基礎となるような形で加速することができます。臨床試験の実施にあたっては、希少な集団である場合や、遺伝子異常の浸透率が低い場合には、世界中の患者を対象とするために、より多くの施設での試験が必要です。最近の医薬品開発の成功例の中には、世界規模での登録に基づいたものがあります。これをできるだけ広く普及させることが、試験を迅速に完了させ、より早く薬剤にアクセスするためには重要です。