治疗和预防CNS转移的多种方法

阿法替尼和奥希替尼在EGFR突变条件下的活性

超过40 %的NSCLC患者在其一生中发生CNS转移[1,2]。由于脑损伤的负荷既影响生活质量又影响生存，因此开发能够渗透血脑屏障的疗法是研究的重点。 在EGFR TKI中，第二代药物阿法替尼和第三代药物奥希替尼在EGFR突变NSCLC患者中显示出独特的CNS活性。通过对在类似于现实临床实践的条件下在EGFR TKI初治亚洲患者中进行的大型开放标签单组IIIb期研究的分析提供了有关阿法替尼在这方面的其他证 据[3]。在479名患者中，92名具有CNS病灶。与不具有脑转移的患者相比，具有脑转移的患者的PFS在数值上较短（10.9与12.4个月），但两组之间至有症状进展的中位时间没有差异（14.8对15.4个月）。根据先前的观察，对总队列的分析证明，使用耐受性指导的剂量调整降低了常见AE的发生率，同时阿法替尼的治疗功效得以维持。 Kang等人报道了奥希替尼在具有脑部病灶的患者中的活性的数据，这些患者包含在开放标签单组实际治疗ASTRIS试验的韩国子集中[4]。ASTRIS在先前EGFR TKI治疗后的T790M阳性晚期NSCLC患者的全球人群中研究了每日 80 mg奥希替尼。入选患者为在开始使用奥希替尼前2周内不需要增加皮质类固醇剂量的具有无症状稳定CNS转移的患者。211名个体符合要求。 该研究发现强有力地支持了奥希替尼在EGFR突变NSCLC和CNS转移患者中的临床获益。中位PFS分别为10.8和11个月，1年PFS率为39.6%与47.3%。 68%和79.6%的患者有缓解，至治疗中止时间为11.2与14.7个月。

ALK阳性预先治疗的NSCLC：劳拉替尼（lorlatinib）

选择性强效ALK/ROS1 TKI劳拉替尼被设计用于渗透血脑屏障。在I/II期研究中，劳拉替尼在ALK阳性NSCLC患者中显示现出稳健的临床活性，这些患者大多数患有CNS疾病并且有≥ 1种ALK TKI治疗失败[5,6]。脑脊液取样显示，平均劳拉替尼CSF与未结合血浆浓度之比为0.73，表明药物的CNS渗透较高。Bauer等人分析了患者的疾病进展（PD），其根据独立中心审查分类为CNS进展或非CNS进展，或者死亡[7]。在正在进行的包含多个子集的II期研究中，在合并队列中使用竞争性风险方法计算累积发生率。 分析证明，在克唑替尼和/或第二代ALK TKI进展后，在有或没有基线CSN转移的患者的脑部病灶治疗中，每日100 mg劳拉替尼具有明显活性。在克唑替尼预先治疗的患者组中，颅内ORR（IC-ORR）为70%，尚未达到颅内缓解（IC-DOR）的中位持续时间。对于具有基线CNS转移的患者，在12个月时CNS和非CNS PD的概率均为22%。 无脑部病灶患者的非CNS PD概率高于CNS PD（在12个月时为43%与9%）。与之相似，接受过一次先前非克唑替尼TKI治疗的患者组的IC-ORR为46%，尚未达到中位IC-DOR。在有两种或三种先前TKI的患者中，IC-ORR和IC-DOR分别为48%和15个月。接受过非克唑替尼TKI和两种或三种TKI的患者的汇总数据显示，与CNS PD相比，有和没有基线CNS病灶的患者颅外PD的可能性更高（有基线CNS转移的患者在12个月时为35%与23%，没有基线CNS转移的患者为55%与12%；图）。对于接受过第二代ALK TKI治疗作为最后一次先前TKI治疗的患者而言也是如此。总之，这些发现强调了劳拉替尼对CNS转移的活性，并表明劳拉替尼还可能预防疾病扩散到大脑。迄今为止，这是在第二代ALK TKI治疗进展后对于用药顺序唯一可用的前瞻性数据。

图： 在具有（上）和不具有（下）基线CNS转移的劳拉替尼治疗患者中，接受≥ 1种先前第二代ALK TKI后CNS进展、非CNS进展和死亡的累积发生率

高危患者的预防性颅脑放疗

预防性颅脑照射（PCI）在NSCLC患者中的作用仍存在争议，因为担心辐射会引起神经系统发病且缺乏OS增益。Arrieta等人介绍的结果显示PCI对发生脑转移风险较高的患者有益[8]。这些患者定义为在诊断时显示靶突变（例如，敏感EGFR突变或ALK重排）和/或CEA水平升高（> 20 pg/ml）的患者。除了用第一代和第二代TKI治疗外，患者随机接受PCI（25 Gy分10次，每周5天；n = 41）或仅接受随访（n = 43）。颅内PFS构成主要结果。修订后，在2016年1月以后接受PCI治疗的患者对海马区进行保护。 根据多变量分析，PCI将颅内进展和死亡的风险降低了60%（p = 0.006）。 接受PCI治疗的患者在24个月时显示22%的CNS进展累积发生率，而对照组患者中有52%经历CNS进展。针对OS观察到相似的轨迹（中位OS，42.8与25.9个月；HR，0.47；p = 0.035）。使用简易精神状态检查（MMSE）评估认知功能，并通过EORTCQLQ-30问卷评估生活质量[9]。MMSE评分以及总体生活质量、疲劳和认知功能的中位评分值在各组之间或基线与随访之间没有差异。但是有必要进行长期评估。 总体而言，这些结果突出了PCI的获益，特别是在发生脑转移风险较高的患者中。作者指出，这些发现可以外推到接受第三代TKI治疗的患者，第三代TKI具有较高的CNS渗透率，但在发展中国家往往无法获得。

免疫疗法在大脑中是否起作用？

多中心非介入性回顾性队列IMMUNOBrainZH研究被设计用于在≥ 1线化疗失败的晚期NSCLC和脑转移患者中评估PD-1抑制剂纳武单抗3 mg/kg Q2W[10]。 77名患者符合条件，其中50名接受过立体定向放疗（SRT，n = 17）或全脑放疗（WBRT，n = 33），而27名患者未接受过先前颅内局部治疗。PD-L1表达水平未知。 对于被定义为主要终点的脑内缓解，分析产生20.8%的比率。脑外缓解发生率为22.1%，ORR为23.4%。当根据先前局部治疗进行分析时，与WBRT后的患者（12.1%）相比，未接受过先前放疗的患者（29.6%）和SRT后的患者（23.5%）脑内缓解率较高。在纳武单抗开始前3个月内接受过放疗的患者相比于间隔更长的患者具有显著更佳的缓解（脑内RR，30.0%与6.7%；表）。整个队列的脑内PFS为8.0个月，OS为9.0个月。 作者得出结论认为，纳武单抗的脑内和脑外功效似乎相似。在纳武单抗治疗开始前3个月内的先前放疗可能具有协同的抗肿瘤作用。与其他全身治疗相同，免疫疗法证明了对NSCLC引起的脑转移具有大有前景的功效。

参考文献

1. Oxnard GR et al., Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR mutant lung cancer: Distinct natural history of patients with tumors harboring the T790M mutation. Clin Cancer Res 2011; 17: 1616-1622
2. Yu HA et al, Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin Cancer Res 2013; 19(8): 2240-2247
3. Wu YL et al., A phase IIIb trial of afatinib in EGFRm+ NSCLC: analysis of outcomes in patients with brain metastases or dose reductions. WCLC 2018, P1.01-98
4. Kang JH et al., Real world data of osimertinib in patients with central nervous system (CNS) metastasis in ASTRIS Korean subgroup. WCLC 2018, MA08.07
5. Shaw AT et al., Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol 2017; 18: 1590-1599
6. Solomon B et al., Lancet Oncol 2018, in press.
7. Bauer TM et al., Brain penetration of lorlatinib and cumulative incidence rates for CNS and non-CNS progression from a phase 1/2 study. WCLC 2018, MA08.05
8. Arrieta O et al., Prophylactic cranial irradiation reduces the risk of brain metastases in high-risk lung cancer patients: EGFR and ALK mutations. WCLC 2018, MA08.02
9. Arrieta O et al., Effect of prophylactic cranial irradiation on cognitive function and QoL in NSCLC patients at high risk of brain metastases. WCLC 2018, P01.01-03
10. Geier M et al., Real-life intracerebral efficacy of nivolumab in non-small cell lung cancer patients with brain metastases. WCLC 2018, MA08.10