靶向疗法经常会出现耐药性

Donald Harvey, PharmD,
美国亚特兰大埃默里大学医学院

在靶向药剂条件下如何应对耐药性呢？

耐药性是众多不同化合物（例如新的RET或MET抑制剂）面临的最大挑战。我认为去了解EGFR激活突变的情况会带来希望，因为虽然我们最初有吉非替尼和厄洛替尼，但在得到突变数据之前我们并不知道它们实际上是如何起作用的。随后，通过改进的药物化学和更好的靶标结合创造出了更多强力的化合物，不断延长了患者接受这些治疗的时间。对于KRAS^G12C抑制剂等较新的药剂，我们看到了良好的结果，但耐药性真实存在，并已经显现。因此，需要从一开始就预防耐药性的策略，例如可以抑制可能的耐药机制和主要靶标的工程化药剂。我的希望是，我们可以通过探索给定患者的循环肿瘤细胞和基于血液的针对潜在耐药性发展的标志物来更早地应对这个问题。目前正投入大量努力和技术来试图通过不同的科学和药物发现平台来改善这些患者的结果。

如何优化肺癌条件下的临床试验设计以更好地满足现代药物开发的需求？

我们需要能够通过广基的基因组平台来及早地有效识别患者，该平台最好包括数据共享。如今，在许多中心会对所有肺癌患者进行新一代测序，但个别患者的临床情况可能不适合参加新药研究试验。因此，数据共享和快速开放的试验机会以及将试验引入社区非常重要。很多时候，患者在社区中被发现，但无法到更大的中心接受试验治疗。

关于试验的科学设计，分子生物学与药物之间的紧密联系使我们能够处理很少量的患者和观察结果。当预先选择会产生应答的患者时，能够以一种允许II期或其他早期数据为批准提供基础的方式加速该药物的开发。关于试验的执行，如果患者代表罕见群体或者如果基因异常显示低外显率，则需要许多站点来鉴别世界范围内的患者。最近一些成功的药物开发案例是基于全球招募。尽可能广泛地展开对于快速完成试验和更早地获取药物至关重要。