免疫チェックポイント阻害薬:抗がん剤を使用しない新しい治療レジメンと新規のPD-1阻害薬
単独療法と化学療法の比較
KEYNOTE-024試験開始から5年後の成績
腫瘍細胞のうちPD-L1発現陽性細胞の占める割合(TPS)が50%以上の転移性非小細胞性肺がん(NSCLC)患者を対象にしたKEYNOTE-024試験で、ペムブロリズマブを単独で最大35コース行ったところ、プラチナダブレット化学療法4~6コースで得た以上の効果がみられた。追跡期間の中央値にして11.2か月時点の無増悪生存期間(PFS)はペムブロリズマブ群が10.3か月、化学療法群が6.0か月(HR:0.50、p<0.001)、全生存期間(OS)はどちらの群も中央値の期間に達していなかったが、6か月時点で前者の80.2%、後者の72.4%が生存していた(HR:0.60、p=0.005)[1]。Brahmerらが追跡開始から5年間後に得た最新結果を本総会で報告した[2]。ペムブロリズマブと化学療法をそれぞれ154人と151人に投与したが、病勢が進行した際にペムブロリズマブの2コース目を始めた患者が12人いたため、ペムブロリズマブを35コースすべて受けた患者39人は別に解析した。
ペムブロリズマブ群全体に臨床的意義のあるOSの延長効果が引き続き認められた(前者は26.3か月、後者は13.4か月、HR:0.62)。有効なクロスオーバー率が66%にのぼったが、5年生存率はペムブロリズマブ群でほぼ2倍になった(前者は31.9%、後者は16.3%)。PFSの中央値は7.7か月と5.5か月、36か月時点の無増悪生存率は22.8%と4.1%となった。奏効に達したのはそれぞれ46.1%と31.1%で、ペムブロリズマブ群の患者7人(4.5%)は完全奏効の判定を受けた(これに対して化学療法群では0人)。奏効期間は前者が29.1か月、後者が6.3か月である。ペムブロリズマブ35コースを受けた患者39人に長期間の生存が認められ、データカットオフの時点で病勢の進行もみられず、次のラインの治療も受けていなかった患者が46%にのぼった。治療終了後の3年生存率は81%、奏効率は82%になり、4人の患者(10%)は完全奏効に達した。1人の患者に二次がんが発生したため、それに適した治療を行った。
2コース目のペムブロリズマブ投与により抗腫瘍作用が得られたことも判明した。この試験での2コース目実施時の全奏効率(ORR)は33%にのぼり、データカットオフ時点で病勢が進行せずに生存していた患者の率は42%となった。このうち25%の患者は次のラインの治療を受けていない。長期投与が安全性に新たな悪影響を与える原因にはならなかった。グレードの有害事象とグレード3から5の治療関連AEの発現率については、化学療法群よりもペムブロリズマブ群で低くなった。単群試験のKEYNOTE-001試験で対象になった未治療患者の5年生存率を、今回のデータでおおむね確認することができた[3]。KEYNOTE-024試験はファーストライン療法の免疫チェックポイント阻害薬に5年間の有効性がみられた初の第Ⅲ相試験となり、ペムブロリズマブ単独療法がPD-L1のTPSが50%以上の転移性NSCLC患者に有効なファーストライン療法になることを示した。
肺がんへのセミプリマブ使用:EMPOWER-Lung 1試験
ファーストラインの単独療法の新しい選択肢に数えられているのが、皮膚扁平上皮がんの治療薬としてすでに多くの国で承認を受けているのPD-L1阻害薬のセミプリマブである。EMPOWER-Lung 1試験の第Ⅲ相ランダム化比較試験で事前に規定した2回目の中間解析結果をSezerらが発表した。同試験はPD-L1の発現率が50%以上ある未治療の進行NSCLC患者を対象に、セミプリマブの単独療法を治験責任医師が選んだプラチナダブレット化学療法と比較している[4]。ITT解析対象集団のうち356人をセミプリマブ350 mgを3週間隔(Q3W)投与する群に、354人を4~6コースの化学療法群にランダムに割り付けた。同集団のうちPD-L1の発現率が50%以上ある患者は563人で、内訳はセミプリマブ群が283人、化学療法群が280人である。OSとPFSの両方を主要評価項目に設定した。
同試験では主要評価項目も副次評価項目も満たす結果になった。PD-L1の発現率が50%以上あるITT解析対象集団の死亡リスクは43%減少し(OSの中央値:セミプリマブ群は判明せず、化学療法群は14.2か月、HR:0.57、p=0.0002)、進行するリスクや死亡に至るリスクは46%減少した(PFSの中央値:前者は8.2か月、後者は5.7か月、HR:0.54、p<0.0001)。12か月後に生存していた患者は前者が72.4%、後者は53.9%となり、増悪が認められなかったのはそれぞれ40.7% と7.1%になった。クロスオーバー率が74%にもなったが、OSに統計学的有意性のある効果が得られた。ORRは前者が39.2%、後者が20.4%で、前者のセミプリマブ群の奏効期間がより長くなった(前者は16.7か月、後者は6.0か月)。セミプリマブ群ではPD-L1の発現率の高さとアウトカムの良さには相関性があり、腫瘍量(図1)、ORR、OS、PFSそれぞれの変化からもそれが見てとれた。一方、化学療法群にこの相関性はみられなかった。
全体的な健康状態と健康関連のQoLについては、セミプリマブ群には早い段階から改善がみられ、日を追うごとにさらに改善していったが、化学療法群では悪化する例が初期からみられ、最終的にはかなり悪い状態に陥った。セミプリマブの投与期間は化学療法のそれよりかなり長くはなったものの安全性は高く、血液毒性と非血液毒性のどちらの発生率も著しい低さをみせた。免疫関連有害事象の発現により2.5%の患者の投与を中止した。著者らが端的に示したように、こういったデータが、PD-L1のTPSが50%以上ある進行NSCLC患者にペムブロリズマブ単独療法が新たなファーストライン療法になりうる根拠になった。
図1:セミプリマブ療法または化学療法を受ける患者におけるPD-L1発現率別のベースラインからの腫瘍径の変化率
免疫チェックポイント阻害薬と
血管新生阻害薬の併用療法
ニボルマブをベースにした治療レジメン
免疫チェックポイント阻害薬、細胞傷害性化学療法、血管新生阻害薬を併用すれば、相互作用を発揮すると考えられている。進行NSCLC患者へのファーストライン療法として、化学療法とベバシズマブに加えてアテゾリズマブを併用したIMpower150試験でその有効性がみられた[5]。そこで、ONO-4538第Ⅲ相ランダム化比較試験にてⅢB期からIV期の化学療法未実施の非扁平上皮NSCLC患者で、PD-L1が発現している患者全体を対象に、ニボルマブ360 mgの3週間隔投与にカルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブを併用して評価した。対照群には化学療法とベバシズマブの併用に加えてプラセボを投与している。両群にはそれぞれ275人を割り付けた。
本総会で報告のあった中間解析結果によると、主要評価項目であるPFSはニボルマブ群で良好な結果が出ていた(ニボルマブ群は12.1か月、プラセボ群は8.1か月、HR:0.56、p<0.0001)[6]。12か月時点のPFSは前者が50.1%、後者が30.2%となり、ニボルマブの併用により同群のほぼすべてのサブグループでPFSが改善していた。特筆すべきはPD-L1の発現がアウトカムに影響しなかったことであるが、OSの中央値だけは両群に違いが認められなかった(前者は25.4か月、後者は24.7か月、HR:0.85)。新たに安全性の問題になる点はニボルマブ群にはなかった。ファーストライン療法としての化学療法とベバシズマブの併用療法にニボルマブを追加した得られたPFSの延長効果には、統計学的有意性も臨床的意義もあると著者らが強調したように、同試験の対象者のような患者への新しい標準治療になりうることが示された。
アテゾリズマブとベバシズマブの併用療法
PD-L1発現量の多い患者は、抗がん剤を使用せずにアテゾリズマブにベバシズマブを併用する治療レジメンだけで、顕著な効果が得られるかもしれない。PD-L1のTPSが50%以上で未治療の進行非扁平上皮NSCLC患者39人を対象に、WJOG @Be試験の第Ⅱ相多施設共同オープンラベル単群試験でこの併用療法を評価した[7]。アテゾリズマブ1,200 mgをベバシズマブ15 mg/kgと共に3週間隔で、最長で2年にわたって併用投与した。同試験の主要評価項目はORRである。
完全奏効または部分奏効の判定を受けたのは全体で64.1%になり、この患者の大部分で腫瘍が縮小していた (図2)。PFS中央値は15.9か月になり、12か月時点では患者の70.6%が生存し、48.2%が奏効に達し、54.9%に進行がみられなかった。奏効期間の中央値は10.4か月で、データカットオフの時点でまだ半数の患者がアテゾリズマブとベバシズマブの併用療法を受けていた。予期せぬAEが起きることはなく、グレード4~5のAEも認められなかったが、2人が毒性により投与を中止している。この知見を補完するエビデンスが求められているため、三群間で行う@Be-F1rst試験の第Ⅲ相並行群間試験でアテゾリズマブとベバシズマブの併用療法を、IMpower150試験の治療レジメンとアテゾリズマブ単独療法と比較することになっている。
図2:アテゾリズマブ+ベバシズマブの併用療法:ほぼすべての患者の腫瘍が縮小
PD-L1阻害薬の新薬に関する第Ⅲ相試験成績
チスレリズマブ:第Ⅲ相ピボタル試験
新規のPD-L1阻害薬の開発が進んでいるが、その中でもチスリズレマブはマクロファージの FcγRへの結合を最小限にとどめるよう設計されている。このメカニズムによって、T細胞の排除やPD-L1阻害薬への耐性獲得につながる可能性のある、抗体依存性細胞貪食を抑えられるようになる[8、9]。第I相や第Ⅱ相の段階の3試験(BGB-A317-001、BGB-A317-102、BGB-A317-206)では、進行肺がんを含む固形がんが発生したアジア系とそれ以外の患者集団にチスレリズマブの単独療法と化学療法との併用療法を行ったが、おおむね忍容性は高く、抗腫瘍作用も認められた[10~12]。第Ⅲ相試験の場合、RATIONALE 304多施設共同オープンラベルランダム化比較試験で、ⅢB期/IV期の非扁平上皮NSCLC患者を対象に、チスレリズマブ200 mgの3週間隔投与にペメトレキセドとシスプラチンまたはカルボプラチンの併用療法をファーストライン療法とする群と、化学療法単独群を比較して調査した[13]。それぞれの療法を4~6コース終えたあとの維持期には、チスレリズマブ群にはチスレリズマブ200 mgとペメトレキセド 500 mg/m2の併用療法を3週間隔で行い、化学療法単独群にはペメトレキセドの単独療法を行った。同試験には中国の47施設が参加している。
チスレリズマブを追加したことが、PFSの統計学的有意な改善(前者は9.7か月、後者は7.6か月、HR:0.645、 p=0.0044、図3)だけでなくORRの高さ(前者は57.4%、後者は36.9%)、そして奏効期間の長さ(前者は8.5か月、後者は6.0か月)にも好影響を与えた。初めに指定したほとんどのサブグループにPFSの延長効果が一貫して認められた。なお、どちらの群もOSの中央値は判明していない。チスレリズマブ群の忍容性はおおむね良好で、大部分の有害事象は軽度もしくは中等度で、治療可能なものだった。発現率が最も高かったのは汎血球減少症で、次いで悪心とトランスアミナーゼ値上昇が報告されている。免疫関連AEがチスレリズマブ群の25.7%に発現したが、主にみられたのは間質性肺炎(9.0%)、甲状腺機能低下症(8.6%)、甲状腺機能亢進症(2.7%)で、大半が軽度から中等度だった。チスレリズマブとプラチナダブレット化学療法との併用療法が、進行非扁平上皮NSCLC患者にとって新しいファーストライン療法の標準になる可能性を、同試験のデータが高める結果になった。
図3:化学療法単独群と比較したチスレリズマブ+化学療法併用群の無増悪生存率
扁平上皮NSCLCへの作用
三群間で行われた中国のRATIONALE 307試験の第Ⅲ相並行群間オープンラベルピボタル試験では、ⅢB期/IV期の扁平上皮NSCLC患者を対象に、パクリタキセルとカルボプラチン、nab-パクリタキセルとカルボプラチンそれぞれにチスレリズマブを追加する併用療法について調べている。今年度のASCOで発表のあった試験成績によると、この化学療法の単独療法群に比べて、3週間隔のチスレリズマブ投与を追加した群のPFS、ORR、奏効期間が統計学的有意に改善していた[14]。臨床的意義のある血液中の遺伝子変異量(bTMB)の評価も含めた試験成績を解析した最新データが、本総会で報告された[15]。
パクリタキセル・カルボプラチンとチスレリズマブの併用療法(A群)とnab-パクリタキセル・カルボプラチンとチスレリズマブの併用療法(B群)のPFSの中央値はどちらも7.6か月で、パクリタキセル・カルボプラチン療法(C群)の5.5か月を統計学的有意に上回り、リスク減少率は約50%になった(HR:A群は0.524、p=0.0001、B群は0.478、p<0.0001)。チスレリズマブを追加したA、B両群に認められたPFSへの効果は、PD-L1陽性コホートも含めてすべてのサブグループに表れていた。ORRはA群で73%、B群で75%であったのに対してC群では50%となり、チスレリズマブを追加した群にはPD-L1の発現状況に関わらず高い奏効率がみられた。なお、この時点でOSの中央値は判明していなかった。
bTMBの探索的データ解析結果からは、bTMBが多い患者(6変異/Mb以上)にも少ない患者(6変異/Mb未満)にも、化学療法単独に比べてチスレリズマブを追加した併用療法にORRとPFSへの効果が見てとれた。相互作用解析を見る限り、チスレリズマブを追加した両群のPFSへの効果を予測するバイオマーカーとしてのbTMBの臨床的有用性は限られているようだった。グレード3以上の有害事象も含め、治療期間中の有害事象(TEAE)の発現率はどの群でも違いはなく、大部分のAEは軽症もしくは中等度で、治療可能なものだった。扁平上皮NSCLC患者から得た今回の結果は、とくに強く求められているアンメットニーズに応えられる内容だったと、著者らは結論づけた。パクリタキセル・カルボプラチンやnab-パクリタキセル・カルボプラチンにチスレリズマブを追加する併用療法が、進行非扁平上皮NSCLC患者へのファーストライン療法の標準になる可能性のあることを、今回のデータが裏付けた。
ORIENT試験:シンチリマブ
PD-L1阻害薬のもう一つの新薬であるシンチリマブも、扁平上皮NSCLCと非扁平上皮NSCLCの両患者を対象に第Ⅲ相試験で評価がなされている。扁平上皮NSCLC患者については、ORIENT-12試験の第Ⅲ相二重盲検ランダム化比較試験でファーストラインのシンチリマブ+ゲムシタビン+シスプラチンまたはカルボプラチンの併用療法に良好な結果が認められた[16]。ⅢB期/ⅢC期で手術や局所療法の対象外とされた患者およびⅣ期の患者を、PD-L1の発現状態を問わずに同試験に組み入れ、シンチリマブと化学療法の併用群(n=179)またはプラセボと化学療法の併用群(n=178)のどちらかにランダムに割り付け、4~6コース行った。独立評価委員会のX線画像所見に基づいたPFSを主要評価項目とした。
プラセボ群に比べてシンチリマブ群でPFSが統計学的有意に改善し(シンチリマブ群は5.5か月、プラセボ群は4.9か月、HR:0.536、p<0.00001)、OSは判明していなかったとはいえ、シンチリマブ群に有効性のあることが暫定的な結果から見てとれた(HR:0.567、 p=0.01701)。奏効率は前者が44.7%、後者が35.4%になり、病勢コントロール率はそれぞれ86%と80.3%になった。TEAE、グレード3~5のTEAE、休薬や脱落の原因になるAEのいずれについても、両群に差異は認められなかった。
進行非扁平上皮NSCLC患者には、シンチリマブと化学療法(ペメトレキセドとシスプラチンまたはカルボプラチン)の併用療法にプラセボと化学療法の併用療法を上回る効果のあることが、ORIENT-11試験の第Ⅲ相ランダム化比較試験で明らかになった[17]。両群のPFSの中央値は前者が8.9か月、後者が5.0か月となっている(HR:0.482)。主要組織適合遺伝子複合体(MHC)のクラスⅡ分子が抗原を提示する経路によって、シンチリマブ+化学療法の作用を予測できたことを、本総会でYangらが解析結果を通じて報告した[18]。この抗原提示経路のスコアリング表示と臨床的有効性には統計学的有意な相関性があり、HLA-B、HLA-DMB、B2M、CIITAといった代表的な遺伝子とも相関性があった。
効果予測マーカーに関するさらなる知見
PIONeeRプロジェクト
ファーストラインまたはセカンドラインで免疫チェックポイント阻害薬の投与を始めてから6か月以内に病勢が進行する患者の割合は、それぞれ約30%と約50%である。病勢進行を予測するバイオマーカーがないことから、PIONeeR試験は進行NSCLC患者のPD-L1阻害薬への耐性獲得についての理解を深め、予測精度を上げることに主眼を置いた。同プロジェクトは、デュルバルマブと複数の免疫チェックポイント阻害薬の組みあわせを評価する、PIONeeRバイオマーカー試験とPIONeeRアンブレラ試験から成っている。このPIONeeRバイオマーカー試験に参加した最初の患者100人に関する成績を、Barlesiらが発表した[19]。
ファーストライン療法もしくはセカンドライン療法でPD-L1阻害薬を単独で使用または化学療法と併用している進行NSCLC患者に、投与開始前と投与開始から6週間後に生検を行った。同試験は400種類を超えるバイオマーカーを対象にしており、薬物応答性(薬物動態[PK]/薬力学[PD]モデル)、免疫細胞浸潤、エフェクター細胞への感受性(免疫関連遺伝子発現シグネチャー)、免疫チェックポイント阻害薬、免疫抑制と腫瘍の異質性(TMBなど)と関連している。また、末梢バイオマーカーには循環免疫細胞、溶解性のあるバイオマーカー、血管内皮細胞マーカー、血中循環腫瘍DNA、マイクロバイオームなどがある。
同試験の対象になった患者のうち初めの100人の大半(87%)がセカンドラインでPD-L1阻害薬を使用していた。ORRの高さは13%、PFSとOSの中央値はそれぞれ3.0か月と11.0か月と、予想どおりの結果になった。これらの評価項目に関して特定の臨床的特徴とバイオマーカーの予測検出力を、試験を担当した医師らが分析した。いずれの臨床的特徴も奏効判定の予測との間に明確な相関性はなかったが、複数のバイオマーカー(治療前のPD-L1陽性率の程度、細胞傷害性T細胞[CD3陽性細胞、CD8陽性細胞]の腫瘍内の密度、エフェクターT細胞の腫瘍内の密度、間質領域での制御性T細胞の密度など)との間には相関性がみられた。治療に反応しなかった患者に比べて反応のあった患者の間質領域に、投与開始から6週間後の時点で好中球の増加を認めた。
変わりないPSの予測精度の高さ
PFSについては、ECOGパフォーマンスステータス、組織型、治療薬の種類、腫瘍細胞でのPD-L1の発現量との間に統計学的有意な相関性が認められた(表1)。バイオマーカーに関しては、腫瘍細胞でのPD-L1の発現量、活性化T細胞の循環、血清中IL-6濃度、腫瘍内の細胞傷害性T細胞と相関していた。OSと唯一相関性が見られた臨床的特徴はECOGパフォーマンスステータスだった。バイオマーカーのうち生存関連の予測と相関性のあったのは循環T細胞で、これ以外に活性化T細胞の循環、血清中IL-6濃度、血清中TNF-α濃度とも相関性があった。
腫瘍細胞でのPD-L1の発現率が15%以上あったにも関わらず治療に反応しなかった患者から採取した検体で、PD-L1が陽性になった腫瘍細胞の密度がとりわけ低くなっていた。細胞密度のカットオフ値を546細胞/mm2にした場合、どちらの細胞(腫瘍細胞と間質細胞)でもPD-L1が陽性になった細胞とOSに強い相関性がみられた。その他に強い相関性があると思われるバイオマーカーは、腫瘍内および腫瘍と間質の間にある細胞傷害性T細胞である。
PK/PDパラメーターについては、アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブの暴露後のピーク値とトラフ値の双方が患者間で大きく異なった。各患者のPKパラメーターの評価とPK-PDモデルの解析は続行中である。投与の開始前と開始後6週間目の免疫プロファイルを解析したところ、投与期間中にT細胞関連のパラメーターがすべて上昇していた(具体的には腫瘍細胞中のPD-L1陽性細胞の密度、同細胞傷害性T細胞の密度、近接するCD8陽性T細胞とPD-L1陽性腫瘍細胞との間の距離(proximity index)、腫瘍の実質中の制御性T細胞、同間質中の制御性T細胞、腫瘍細胞中の疲弊T細胞)。
PIONeeRバイオマーカー試験でも、やはりECOGパフォーマンスステータスがOSの予測因子として最も信頼できることが示され、そして腫瘍中のPD-L1の発現(PD-L1陽性細胞の密度の方が信頼性は高いと思われるが)、細胞傷害性T細胞の密度、制御性T細胞や骨髄由来免疫抑制細胞といった免疫抑制細胞の密度が予測因子になりうると思われた。同試験ではまだ参加者を募集している。解析がさらに進んでより多くのデータを得られれば、進行NSCLC患者により適した免疫療法の選択に役立つ「immunogram(レーダーチャート)」を作成できるようになるだろう。
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